凝血机制与抗凝药物的新视点

纤维蛋白
分子量5400以上才具有抗IIa活性
抗IIa示意图 抗Xa示意图
AT
IIa
肝素分子链
AT
Xa
肝素分子链
肝素必须与AT及IIa分子 结合才能发挥抗IIa作用, 为分子链长度依赖性
肝素只与AT分子结 合即可发挥抗Xa作用, 不依赖分子链长度
Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175 Canales JF, et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2008;8(1):15-25
磺达肝癸钠 Va 水蛭素
IIa
纤维蛋白原
纤维蛋白
Mackman N. NATURE.2008; 451: 914-918
肝素类抗凝药物抗凝机制
接触性血栓途径 外源性凝血途径
XIIa
激活
VIIa
激活 激活
组织因子
XIa
肝素
抗凝血酶III
激活
IXa
激活
Xa
激活
IIa
纤维蛋白原
Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426
Gerotziafas GT, et al. J Thromb Haemost 2007; 5: 955–62
6000
4500 4200 1725
100：40
100：28 100：20 100：0
总结

IIa因子在血栓形成中的作用不容忽视 抗IIa活性与肝素分子量相关 低分子肝素中达肝素抗Xa/抗IIa比值更趋合理
激活
Va
血小板 激活
IIa
纤维蛋白原 纤维蛋白
Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832 Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48
内源性凝血途径 外源性凝血途径
XIIa
XII因子缺乏患 者无出血倾向
?
XIa
激活 激活
VIIa 组织因子
激活
IXa VIIIa
激活
Xa
激活
Va
IIa
纤维蛋白原 纤维蛋白
Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832
纤维蛋白
小结


血栓形成与内皮损伤有关
IIa因子在凝血机制中的作用不容忽视


血栓形成途径分为外源性途径与接触性血栓途径
XII因子参与接触性血栓形成
常用抗凝药物抗凝机制
三大抗凝体系
接触性血栓途径 外源性凝血途径
XIIa
抗凝血酶III
VIIa XIa
激活 激活 激活
组织因子
组织因子 途径抑制物
IXa VIIIa
肝素类抗凝药物、戊糖及水蛭素抗凝特性
抗凝药物
普通肝素 低分子肝素
代表药物
普通肝素 法安明(达肝素) 依诺肝素 那曲肝素 磺达肝癸钠 比伐卢定
抗凝特性
有相似的抗Xa与抗IIa活性 抗Xa大于抗IIa活性
戊糖 水蛭素类
只有抗Xa活性 只有抗IIa活性
Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175
激活
Xa
激活
Va
蛋白C/蛋白S
IIa
纤维蛋白原 纤维蛋白
Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175
肝素类、戊糖及水蛭素抗凝作用位点
XIIa
激活
VIIa
XIa
组织因子
激活
激活 激活
IXa VIIIa 普通肝素 低分子肝素
Xa
激活
Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428
动脉血栓：血流速度快，更依赖 血小板的作用，因此治疗以抗血 小板为主 静脉血栓：血流速度慢，对血小 板作用依赖性低，因此静脉血栓 以抗凝血因子为主，指南中也不 推荐抗血小板治疗。 附壁血栓：（心房心室中）血栓 较大比较复杂 未形成血栓时危险度低，以预 防为主，治疗以抗血小板为主 已形成血栓时危险度高，治疗 以抗凝血因子为主要措施
抗IIa活性与肝素分子量相关
抗IIa活性随分子量增加而升高
1
抗Xa活性1 IU/ml 时 的抗IIa活性
0.8 0.6 0.4 0.2 0 1725 3600 4200 4500 6000 6750 15000
各类肝素分子量
Gerotziafas GT, et al. J Thromb Haemost 2007; 5: 955–962
血栓形成由外源性途径开始
外源性途径
内源性途径
Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832
IIa因子在凝血机制中的作用
内源性凝血途径 外源性凝血途径
XIa
激活
激活
VIIa
组织因子
IXa
激活
激活
VIIIa
Xa
凝血机制与抗凝药物的新视点
哈医大二院 心内科 袁杰
对凝血机制认识的进展
内皮损伤诱发血栓形成示意图
凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带
ADP 血小板 激活 血小板 聚集
胶原
TXA2
凝血酶IIa
组织 因子
凝血 瀑布 凝血酶原II
纤维蛋白原
纤维蛋白
血栓
凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集
常用肝素类药物的分子量
普通肝素
平均分子量15000d 有相似的抗Xa与抗IIa活性
低分子肝素 平均分子量4000-6000d 抗Xa大于抗IIa活性
戊糖 分子量1728d 只有抗Xa活性
ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175
XIIa因子参与接触性血栓形成
接触性血栓途径 外源性凝血途径
XIIa
VIIa
激活
组织因子
XIa
激活
激活 激活
IXa VIIIa
激活
Xa
激活
Va
IIa
纤维蛋白原
Renne T, et al. JEM. 2005 (202)2: 271-281 Davie EW, et al. Biochemistry. 1991(30)43: 10363-10370
传统凝血模式分为内源性及外源性 凝血途径
内源性(接触因子)途径 外源性(组织因子)途径
XIIa
激活
VIIa
激活 激活
组织因子
XIa
激活
IXa VIIIa
激活
Xa
激活
Va
IIa
纤维蛋白原
Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237
纤维蛋白
对传统凝血模式的质疑
肝素类及戊糖抗Xa/抗IIa比值
肝素、低分子肝素抗IIa活性差异
药物 UFH: 普通肝素 平均分子量(D) 15000 抗Xa/抗IIa比例 100：100
Tinzaparin: 亭扎肝素
6750
100：50
Dalteparin: 达肝素
Nadroparin: 那屈肝素 Enoxaparin: 依诺肝素 Fondparinux:磺达肝癸钠
Xa因子与IIa因子是凝血系统的共同途径
接触性血栓途径 外源性凝血途径
XIIa
激活
VIIa
激活 激活
组织因子
XIa
激活
IXa VIIIa
激活
Xa
激活
Va
IIa
纤维蛋白原 纤维蛋白
Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832