药物设计原理和方法(3)

➢另一方面，从报批主体来看，去年“7．1”大限，国内大 部分企业都将精力放在了GMP改造上，企业在进行GMP 改造时都投资不少，顺便对生产线进行了升级，扩充后的 产能需要更多的产品来补充，所以很多企业目前都在对现 有的产品结构进行调整，抓紧时间补充新产品。
➢而很多企业由于在改造后投入了大笔的资金，再加上近 两年制药企业屡受降价困扰，利润率不断下滑，企业的资 金链相对比较紧张，的确拿不出更多的钱用于新药研发， 也买不起新药项目，只能买相对便宜的仿制药项目。
Altana: Pantoprazole
OMe N
OCH2CF2CF2CF3
NO
S
S CH2 N
N
H
Saviprazole
从奥美拉唑重复开发看我国研发预警机制
《医药经济报 》 2005-7-8
➢近日，医药界再次传来新药研发领域严重重复开发的消息， 目前国内有高达上百家企业（共300多个受理号）和研发机 构正在对去年刚过行政保护期的经典胃药奥美拉唑展开疯狂 赶仿。奥美拉唑的行政保护于去年11月结束，除了在行政保 护前已经获得生产批件的30家企业外，更多的企业挤在了行 政保护即将结束时申报，所以从2003年至今年5月27日，全 国又申报了220个受理号。
➢由于C-F键比C-H键牢固，引入氟原子，可增加药物的代谢 稳定性。
3.1.1.1 氟尿嘧啶
➢由于氟的原子半径与氢的相近，氟尿嘧啶的体积与尿嘧 啶相当，因此能在分子水平代替正常代谢物尿嘧啶，首先 形成脱氧氟尿嘧啶核苷酸，与胸腺嘧啶合成酶结合后，再 在辅酶5,10-次甲基四氢叶酸作用下，形成复合物，由于 C-F键远比C-H键牢固，因此，难以断裂形成脱氧胸腺嘧 啶核苷酸，同时也使胸腺嘧啶合成酶失活。从而抑制肿瘤 细胞DNA的合成，最后导致肿瘤细胞凋亡。
➢在药物分子设计中，基团或片断的电子等排变换应 考虑如下方面：基团的大小和形状，包括键角、两面 角、在空间的位置和杂化的相似性；电性的分布，如 可极化性、偶极、电荷的离域性和氢键的形成能力； 分子的分配性、化学反应性、代谢转化的异同性等。
使药效强度发生变化 电子等排变换的结果 药效翻转，如由激动作用变为拮抗作用；或反之
➢首先，按照新的《药品注册管理办法》，单纯的仿 制药（已有国家标准的药品）按照6类药管理，报批程 序相对简单，报批仿制药将比以前更方便，费用也会 进一步下降，这刺激了企业的开发热情。其中不排除 有些研发机构复印申报资料的可能性。对于企业而言， 这样的药品报批一个花费不过10来万，是典型的“短、 平、快”项目。而且据报道，有些企业连原来热衷的 改剂型的兴趣都没有了，在220个受理号中，只有7个 是改了新剂型，按照5类新药报批的。
➢这不禁让人回想起前几年发生在研发界的“沙星大战” 和“细胞因子大战”，国内环丙沙星和氧氟沙星的过渡 重复开发使得生产企业一度超过200家。这次奥美拉唑 有望刷新这一记录。
➢这足以说明，在国内化学药领域，新药研发单纯依靠 仿制的局面仍然没有改观，而且随着目前政策以及生存 环境的改变，这个趋势有可能愈演愈烈。
对药代动力学性质起到重要的调节作用
3.1 一价电子等排体
➢一价原子或基团处在分子的末端，是应用较多的变 换。
➢主要包括：H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3、 SH。
➢原则上讲，任何一价原子或基团的相互变换都可视作等 排现象，这种变换往往可引起分子的理化性质较大的变化。
➢如：F、OH、NH2、CH3为例，氟原子与OH、NH2都是 氢键的接受体，而OH、NH2也是氢键的给予体；NH2具有 碱性，在体内可被质子化，形成带正电荷的铵盐；而CH3 除了有亲脂性外，上述性质皆不存在，提示：这样的等排 变换，会使理化和生物学性质产生较大的变化。
3.1.1 氟与氢原子的变换
➢氢原子被氟原子取代是药物中常见的一价电子等排现象。
➢原因：两者的范德华半径相近（H：1.20 Å；F：1.35 Å）， 因而立体因素变化不大；在电性方面，取决于氟原子所处的 环境：在脂肪族系列，氟的场效应和诱导效应表现较强的吸 电子作用，与氢原子的作用差别较大；在芳香环上，氟原子 可与芳环形成 p-π共轭，给电子作用抵消了诱导效应，总的 电性与氢原子相近。
➢这也在一定程度上说明我们的研发领域单元小，条 块分割的现状严重，没有出现像国外那样几大跨国制 药企业统领研发的格局，造成的最大问题就是信息流 通不畅。对中国医药行业而言，这是一种新的挑战。
➢最近还有一个明显的趋势就是，营销自然人报批品种数 量明显增加。这部分人活跃在各地的终端市场上，数量庞 大，他们中的一些人申报品种也属正常，但迫于资金压力 和承担风险的能力弱，这部分人大都开发仿制药，而且喜 欢选择像奥美拉唑这样已经有了很好的市场基础、疗效确 切的大品种。
➢就目前仿制药呈现井喷的局面来看，新一轮低水平 重复似乎来势凶猛。这除了造成下游市场愈演愈烈的 价格大战外，还将造成新药研发资源的严重浪费。
➢思路：主要是从知识产权方面考虑，抑制剂的药效学性质相近，
CH3O
Hale Waihona Puke O H3C NS CH2 N H
OMe CH3
N
AstraZenaca: Omeprazole
CH3O
O H3C N
S CH2 N H
OCH2CF3 N
Takeda: Lansoprazole
F2CHO
N O OMe S CH2
N H
生物电子等排原理
➢电子等排（isosterism）：最先是作为化学概念用来比 较分子或基团的相似性，通常认为两个分子之间若含有相 同数目和相同排布的电子，则互为电子等排。
➢生物电子等排（bio-isosterism）：当分子或基团的外层 电子相似、或电子密度有相似的分布，分子的大小或形状 相似，均可认为是生物电子等排体，它们的理化性质可能 有较大的差异，但对同一受体发生相互作用，产生大致相 似或相关的生物效应。
O
HN ON
F
+ - Nu-Enz
dRP
OF
HN
O N Nu-Enz dRP
H H2N N N
N N
OH
N
COGlu
H H2N N N
N OH
O
N
CH2
N H
HN
F
O N Nu-Enz dRP
O
HN COGlu ×
ON
CH3
+
H2N N
- Nu-Enz + N
H N N
dRP
OH
N
H
COGlu
3.1.1.2 拉唑类质子泵抑制剂