无痛微针透皮贴片对利多卡因局部应用的促渗作用_李晓光
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无痛微针透皮贴片对利多卡因局部应用的促渗作用
李晓光1,赵荣生1,翟所迪1,秦泽莲2,高云华3,张洁2,吕旌乔4(1.北京大学第三医院药剂科,北京100083;2.北京大学第三医院成形外科,北京100083,3.中国科学院理化技术研究所,北京100101,4.北京大学第三医院临床流行病研究中心,北京100083)
经皮给药因具有方便、安全和无肝脏首过效应等优点,近年来得到了广泛关注[1,2],但由于皮肤角质层的屏障作用,大部分药物的渗透速率和渗透量很低,无法达到治疗要求,为此透皮促渗技术的发展已经成为经皮给药的关键。近年来出现的微针透皮给药系统[3,4],就是一种促进药物透皮渗透的新型技术,其核心是微针阵列芯片,即在数平方毫米的单晶硅材料表面制造出由上百个微针组成的阵列。该阵列能够刺穿对药物扩散起屏障作用的皮肤角质层,同时打开上百个给药通道,从而提高多种药物的透皮渗透性。由于皮肤的弹性及自身微小的尺寸,微针进入皮肤的深度不会达到真皮层,亦不会形成明显的疼痛感,是一种无痛促渗技术[5]。
目前,美国有多家企业正致力于微针透皮给药系统的研发,包括医疗器械及微针与药物结合的微针透皮制剂研究[6,7]。中国科学院理化技术研究所研制了NS-TP-5B型无痛微针透皮贴片,为验证及评价其在人体的透皮促渗效果及安全性,进行了本项研究。
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图1 NS-TP-5B型无痛微针透皮贴片电镜扫描图
1材料与方法
1.1器械与药品
NS-TP-5B型无痛微针透皮贴片(图1)由微针阵列芯片、芯片柄及保护帽组成,芯片长5.0±1.0mm,宽5.0±1.0mm,厚≥0.3mm,微针数量 100±25个;阵列高度180±30µm;锥度40°±3°,批号:050925;模拟微针透皮贴片,外观与NS-TP-5B型无痛微针透皮贴片一致,但芯片上没有微针阵列,批号:050925;进针器,适用于NS-TP-5B型无痛微针透皮贴片(纳生微电子(苏州)有限公司提供);盐酸利多卡因注射液,5mL:0.1g,江苏济川制药有限公司,批号:051022。
1.2受试者
本项研究在获得北京大学第三医院药物临床试验伦理委员会批准后开始进行,共入选30名健康受试者,其中女性11人,男性19人。30名入选受试者的平均年龄为24.5±4.0岁,平均体重为63.7±11.2Kg,平均身高为1.67±0.09m。所有入选受试者均无严重病史或过敏史,血常规及生化检查合格,痛觉检查无明显异常,进入筛选程序前签署知情同意书。
1.3试验方法
采用随机、双盲、自身对照试验设计,将每名受试者左右臂随机分为试验组和对照组,分别采用无痛微针透皮贴片和模拟微针透皮贴片处理,然后局部使用2%利多卡因注射液。按研究方案用针刺的方法对贴片处理皮肤进行刺激,并采用直观类比尺度法(V AS,visual analogue scale)[8,9]进行疼痛评分。
1.3.1设盲
由实施者规定试验组无痛微针透皮贴片及对照组模拟微针透皮贴片为A贴片或者B 贴片,作为一级盲底。统计学人员根据志愿者左右臂使用A或者B贴片的分配情况进行随机分组,得到二级盲底。试验过程中未出现紧急破盲情况。
1.3.2针刺方法
如图2所示,在无菌溶药针针筒内放入定量砝码(50g),然后套在一个外径略大于针筒直径的固定筒内制成针刺装置。测定前,研究者一手握住固定筒外侧,另一只手提拉注射针筒的上部,使针尖垂直向下轻轻接触皮肤。开始测定时,松开注射针筒,由针筒重力形成对皮肤的刺激,维持5秒钟。
1.3.3疼痛评分方法
采用0~10cm直观类比尺度法进行疼痛评分。受试者在接受针刺后,根据自身疼痛程度,在类比尺的相应位置画上“X”形记号,然后由试验人员量取数值并记录。每个时间点均平行测定5次。
1.3.4微针处理及给药
如图3所示,在前臂指定部位消毒,使用记号笔在消毒区域画出约为1cm2的圆形面积,在其外缘使用针刺装置按1.3.2中方法轻刺皮肤5次,进行疼痛评分,取其均值记为基线值。将无痛微针透皮贴片或模拟微针透皮贴片安装在进针器上,然后在手术记号笔划定的圆形范围内连续处理5次,使用医用胶带框(中间空白处面积约为1cm2,)固定给药面积。使用移液枪准确吸取2%利多卡因注射液0.5mL,滴加在定制的吸水海棉上,充分膨胀后固定在医用胶带框的中间空白处,盖上医用透明敷料以防止药物挥发,
然后计时开始。
1.3.5 疼痛评分测定
计时20min后,揭下透明敷料,擦掉药物,按照1.3.2中所述针刺方法进行皮肤刺激,并使用直观类比尺度法进行疼痛评分,连续测定5次,计算平均值。计时 60min 后,同上操作进行第二次疼痛评分。
1.3.6监护及随访
监护医师在试验开始前后测定血压、心率及体温,在试验过程中观察微针处理皮肤有无明显红肿、发炎等症状。研究完成后的次日进行随访体检,检查血常规、血生化、血压、心率和体温并观察微针处理皮肤有无炎症表现。试验期间禁烟、酒,禁服含咖啡因、可可碱、茶碱的饮品,禁止剧烈运动。
图2 针刺装置及针刺操作示意图图3微针处理给药部位示意图
1.4数据统计与分析
1.4.1有效性评价
计算试验组及对照组20min和60min时疼痛评分的平均值(n=5),分别对各时间点疼痛评分与相应的基线疼痛评分,及各时间点的两组数据进行统计分析,并求算相同时间点疼痛评分的平均差值及其95%置信区间。计算试验组和对照组各时间点的疼痛改善度:疼痛改善度=(基线评分-疼痛评分)/基线评分×100%
分别对试验组及对照组20min和60min时的疼痛改善度进行同上的统计分析。
1.4.2安全性评价
统计志愿者在试验期间出现的各种不良事件,比较试验处置前后的血压、心率及体温变化,评价NS-TP-5B型无痛微针透皮贴片局部应用的安全性。
1.4.3统计软件及方法
采用12.0版SPSS统计软件对结果进行统计分析,同时采用配对t检验及wilcoxon
检验,P值均为双侧检验结果,显著性水平均为0.05。