非甾体抗炎药物的临床应用2008[1][1].7.26

胃肠道（最常见） 肾毒性
血液系统
过敏
中枢神经系统
心血管系统（最新关注） 其他
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NSAIDs的不良反应

目前全世界每天约有3000 万人在接受非甾体类 抗炎药的治疗。

这类药是胃溃疡的常见病因，与之相关的不良 反应包括胃部不适、溃疡、胃出血、穿孔等。
在美国，非甾体类抗炎药每年引起103,000例病 人需要住院以及16,500人死亡。
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舒普乐 尼美舒利

NSAIDs类药物的心血管安全性
美国FDA
的警示语 -要求所有处方NSAID增加了心血管和胃肠道风险
国家SFDA -要求NSAID类生产厂家进一步开展药品安全性研究、强
化药品不良反应监测、完善药品说明书等

整体NSAID药物使用利益大于风险。（EMEA 2006）-欧盟药品管理局 NSAIDs类药物具有相似的疗效。（EMEA 2006）-欧盟药品管理局
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随着检查手段的进步，认识的深入， 消化道安全性不仅仅是上消化道，
小肠损伤也不容忽视。
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NSAID 肠病并发症
NSAID肠病：70%

临床结果
贫血
低蛋白血症
70%有小肠出血

70%有蛋白流失
肠病

偶见

穿孔-出血性溃疡 狭窄
手术
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NSAID中的下消化道研究： 塞来昔布胶囊内窥镜研究
胶囊内窥镜技术 • • • • 一次性微型摄像机 口服 小肠内每秒钟拍摄两幅图像 图像自动传送到佩戴在腰间 的硬盘上
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FDA 要求所有NSAIDs都加此禁忌症
产品 通用名

禁忌症
对塞来昔布过敏者。 已知对磺胺过敏者。 阿司匹林哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者 禁用于冠状动脉搭桥手术（CABG）围手术期疼痛的治 疗。（FDA 要求所有NSAIDs都加此禁忌症）

西乐葆 塞来昔布
扶他林 双氯芬酸 戴 芬 双氯芬酸
11
NSAID的分类

特异性COX-2抑制剂：
定义：在最大治疗剂量下仍未见抑制 COX-1的临床表现 通常此类药物试管内对重组酶COX-2的 抑制超过对COX-1的抑制100倍以上

Celecoxib (pflzer) Rofecoxib (MSD) Etoricoxib（MSD ）
12
三 NSAID的临床应用
胃或肠道溃疡及已知对本品活性物质过敏者. 胃和十二指肠溃疡患者，有胃肠道炎性疾病（溃疡性结 肠炎、克罗恩病）、黑便或不明原因的血液病病史者。

莫比可 美洛昔康 宏 强 美洛昔康
活动性消化性溃疡患者和有消化性溃疡再发史的患者 胃肠道出血、脑出血或其它出血症的患者 严重的未控制的心衰


活动性消化性溃疡 活动性消化道出血、消化道溃疡活动期的患者禁用
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NSAIDs的药理作用
二、新近研究发现的作用
4. 预防血栓病变 血小板含COX-1，小剂量阿司匹林对COX-1有抑制 作用，可抑制血小板聚集，及防止血栓形成。资料提示， 长期服小剂量阿司匹林对有高度动脉血栓形成倾向的患 者，可减少非致命性卒中和心肌梗死发生率及血管疾病 所引起的死亡。
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五 NSAID的安全性
非甾体类抗炎药 (NSAIDs) 昔康类 炎痛喜康 美洛昔康 水杨酸 阿司匹林 二氟尼柳 丙酸 布洛芬 非诺洛芬 萘普生 舒洛芬 酮洛芬 吲哚乙酸 消炎痛 舒林酸 羧酸类 乙酸 苯乙酸 双氯芬酸 吡咯乙酸 托美汀 邻氨基苯甲酸 甲氯灭酸 甲灭酸 吡唑啉酮类 保泰松 塞来昔布 昔布类 罗非昔布
依托考昔
具有胃肠道高危因素的患者应选择NSAIDs加胃粘膜保护剂或选择性 COX-2抑制剂（ 《骨关节炎指南》 ACR2000，2002，EULAR 2005）
应用最低有效剂量最短疗程，具有心血管高危因素的患者在使用 NSAIDs时应权衡利益风险（EMEA 2006）-欧盟药品管理局
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FDA要求NSAIDs类处方药说明书增加警示语 在FDA的要求下，2005年美国所有处方非甾 体类抗炎药（NSAIDs）的说明书都增加了心 血管和胃肠道风险的警示语。 包括双氯芬酸、美洛昔康、布洛芬、塞来昔布 等共21类。
26
NSAIDs 临床合理应用
1.解热: 本类药物多属于对症治疗,不能解除疾 病的病因和诱因,降温可能掩盖病情影响疾病 的诊断,因此仅适用于高热或持续发热时间较 长的患者诊断不明患者应避免使用₀ 2.镇痛: 本类药物镇痛作用中等,对慢性钝痛疗 效较好,而对创伤 性剧痛和内脏平滑肌痉挛 引起的绞痛几乎无效₀
2W, N=118 Celebrex vs. placebo P = 0.042, by CMH
塞来昔布 200 mg BID 2W, N=120
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小肠损伤也不容忽视


即使联合PPI，也不能解决非选择性 NSAIDs对下消化道的损伤 选择性COX-2抑制剂已证实具备全消化 道安全性。
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各国药监机构 对NSAIDs心血管安全性的认识
还有3000万人每天都在使用NSAIDS，其中60岁以上者大
概占40%。 •综合来看，全球有5亿人在使用NSAIDs。 •在我国药品生产中仅次于抗感染药物
2
非甾体抗炎药物概述
1. 2. 3. 4. 5. NSAID的发展 NSAID的分类 NSAID的临床应用 NSAID的作用机理 NSAID的安全性
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非选择性NSAID：


NSAID的分类

选择性COX-2抑制剂：


定义：在抗炎镇痛浓度抑制COX-2，不抑制 COX-1，然而在高浓度时也可能抑制COX-1 此类药物通常有2-100倍的COX-2选择性 此类药物必须有临床指标支持，如美洛昔康； 若仅有实验室指标，则依然被列为非选择性 NSAID，如尼美舒利等。
40
2006年美国修改后的NSAID说明书
41
美国FDA 警告布洛芬降低阿司匹林抗血小板作用
美洛昔康 全球上市
1971
1990
1992
1994
1996
1998
2000
2008.4.2/Etoricoxib（依托考昔）
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NSAIDs的药理作用
一、基础作用
1. 解热: NSAIDs抑制PG合成酶,使丘脑体温调节中枢PG
合成减少,从而使发热病人体温下降至正常₀
2. 镇痛: NSAIDs抑制PG合成,从而产生镇痛作用₀ 3. 抗炎: PG是参与炎症反应的活性物,与缓激肽、组胺 等致炎物质有协同作用₀ NSAIDs抑制炎症反应 时PG的合成,从而缓解炎症₀
15
COX 家族
16
COX 概念 ( 1971)--Sir John Vane
花生四烯酸
COX 环氧化酶
前列腺素 G2
POX 过氧化物酶
NSAID 非甾体类 抗炎镇痛药
PGI
前列环素I
PGH2
PGE2
前列腺素E2
TXA2 血栓形成 血管收缩剂
COX 概念 ( 1995 )
花生四烯酸
内毒素 , 细胞因子 , 有丝分裂原
3
一 NSAID发展史
4
一 NSAID发展史



1838年 1860年 1899年 1958年 1996年
柳树皮中提取Salicyliacid 合成水杨酸 合成乙酰水杨酸
NSAID已有100余种；合成第一个 非水杨酸类NSAID，保泰松

选择性COX-2抑制剂
5
二 NSAID的分类
6
NSAID的化学分类
21
NSAIDs的药理作用
二、新近研究发现的作用
1. NSAIDs有抗肿瘤作用
有报道，服阿司匹林超过10年者，发生结肠癌的相对危险
性可减少40～50%，胃癌发生率也可减少。通过对动物 和人的观察发现，随着NSAIDs的应用，肿瘤的多重性减 少50～80%。在鼠肠癌，COX-2表达增加，且细胞程序 死亡受抑制。经舒林酸处理后以上变化逆转。
13
NSAIDs的适应证


急性和慢性炎性关节炎
急性痛风性关节炎(GA) 强直性脊柱炎 运动损伤 癌性疼痛，阶梯治疗方案中第一阶梯
拔牙，骨科手术后，镇痛痛经
解热 预防血栓

抑制肠道肿瘤*
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四 NSAID作用机理
1982年诺贝尔医学奖获得者 英国药理学家John R. Vane
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NSAID选择性分类依据

酶学或生化指标

试管内纯化或重组酶测试其生化活性： IC50 健康人群和病人的体外全血分析 疗效与毒性
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生物和药理指标


临床指标

NSAID的分类

特异性COX-1抑制剂：

定义：临床观察不到COX-2抑制效果的药物 目前，仅有小剂量阿斯匹林列入此类 定义：在生物或临床指标中都不能显示对 COX-1和COX-2抑制程度的差异 传统NSAID，如双氯芬酸，布洛芬等
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NSAIDs的药理作用
二、新近研究发现的作用
2. NSAIDs对老年痴呆的作用 经观察证实，长期服NSAIDs可减缓老年痴病的发展和 推迟发病年龄。 有些NSAIDs作用于脑而不作用于外周神经。美洛昔康 对神经胶质细胞的作用大于单核细胞。通过研究神经胶质细 胞有可能了解NSAIDs对老年痴病Alzheimer病伴发炎性过 程的影响。
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NSAIDs 临床合理应用
3.抗炎：PG是参与炎症反应的活性物,与缓激肽、 组胺等致炎物质有协同作用。NSAIDs抑制炎症 反应时PG的合成,从而缓解炎症。但对病原菌 所致的炎症无效₀ 4.复方制剂：注意重复用药 5.特殊人群：特殊人群使用的问题
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NSAIDs的不良反应

非甾体抗炎药物的临床应用
上海中医药大学附属龙华医院 顾希钧
2008.7.26
1
非甾体抗炎药物使用非常普遍
•美国有1700万人在使用 NSAIDs作为日常用药，每年开出 7300万张这类药物的处方。 •在英国每年开出2300万张处方，其中有1200万张是用于 60岁以上的患者； •在英国、澳大利亚，有20%的住院病人在使用NSAIDs，

30
传统NSAIDs的胃肠损伤仍是主要问题
一早---更早期发生： 服用萘普生仅1周，即有19％的患者 出镜下胃溃疡3 双氯芬酸2周，68-75%小肠损伤 二高---发生率高 胃肠道不耐受: 平均10-20%，最高可 达50% 镜下溃疡: 发生率21% 三危害---不了解、症状隐匿、后果严重
1. 2. 3. Singh and Rosen Ramey. J Rheumatol Suppl 1998; 51:8-16 Geis, et al. J Rheumatol 1996; 18:11 Simon LS, Lanza FL, Lipsky PE, et al. Arthritis Rheum. 1998;41:1591-1602
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NSAIDs的药理作用
二、新近研究发现的作用
1. NSAIDs有抗肿瘤作用 经动物实验和流行病学调查发现，COX-2表达于人 肠癌，85%的人直结肠癌组织COX-2表达增加2～50倍，
而COX-1的水平无变化。经NSAIDs治疗后可见瘤块消失。
推测其机理与药物抑制COX-2并使细胞出现程序死亡有关。
COX-1
COX-2
血栓素 A2 (血小板)
前列环素 (胃肠粘膜)
前列腺素 E2 (肾 )
炎性前列腺素
生理保护功能
非甾体类药物 副 作用
促发炎症
抗炎镇痛作用
来自百度文库
COX-2: 从实验室到临床实践
Sir John Vane 发现COX理论 发现 COX-2 异构体 完善 COX-2 理论 塞来昔布 罗非昔布 全球上市
Goldstein, Clin Gastroenterol Hepatol. 2005 Feb
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塞来昔布
小肠粘膜损伤数目显著低于萘普生＋PPI （健康人群，2周）
小肠粘膜损伤的平均数目/患者
P < 0.001
3
P < 0.001
2.99
小肠粘膜 溃疡样变
2
9倍
1
0.32 0.11
0
安慰剂 奈普生500 mg BID N=118 ＋奥美拉唑20 mg QD
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NSAIDs的药理作用
二、新近研究发现的作用
3. NSAIDs对脑损伤后炎症影响 观察发现脑损伤后，炎性介质血小板凝活因子迅速产 生，并诱导COX-2增加。该因子受一种血小板激活因子 拮抗剂50730和地塞米松抑制，这些拮抗剂可防止脑损 伤模型诱导COX-2。提示针对抑制COX-2和COX-2抑制 剂治疗，可能对癫痫和缺血所致脑的炎性反应产生影响。
7
NSAID的选择性分类




特异性COX-1抑制剂： eg. Aspirin 非选择性NSAID： eg. 芬必得，扶他林 选择性COX-2抑制剂： eg. 美洛昔康 特异性COX-2抑制剂: eg. Celecoxib（西乐葆）, Rofecoxib（万络） Etoricoxib（安康信）