第十三章 动力学的临床应用

若F和V与肾功能减退程度无关
X 0(r) X0 k k(r )(r )
若τ 不变，则肾病患者给药剂量为 Cl(r) k(r ) X 0(r) X0 X 0(r) X0 Cl k 若X0不变，则肾病患者给药周期为 Cl k (r ) (r ) Cl(r) k(r )
根据Clcr求算Cl(r),k(cr) 再调整给药方案
k(r ) a bClcr
k：消除速度常数 a：非肾消除速度常数 b：比例常数 Clcr：肌酐清除率
k(r ) 100 a bClcr
X 0(r) X0 k k(r )(r )
（三）Giusti-Hayton法
根据肌酐清除率求算肾排泄分数fe=kr/k，再 调整给药方案
（四）Ritschel一点法与重复一点法
1. Ritschel一点法
• 试验剂量X0试—消除相（tx，Cx）（一点）、 血清肌酐浓度Cs （mg%）
1）Cs换算出患者的Clcr
男性 女性
140 年龄 Clcr 体重(kg ) 72Cs
Clcr 140 年龄 体重(kg) 0.85 72Cs
1．静脉注射给药负荷剂量求算
• 第1次静脉注射给以负荷剂量 X 0 ，经过一个给 ss 药周期时的血药浓度等于稳态最小血药浓度C min ，即最小有效治疗浓度，则
C1
*
X0 e -k V
*
ss C1 Cmin
X0
*
1 X0 - k 1- e
X 0 = 2X 0
*
当τ= t1/2时
计算验证
C
ss min
C SS
X0 k e 4.99( g / m l) k V (1 e ) X 0 9.09( g / m l) Vk
（二）血管外给药方案设计 • 单室模型
k a FX 0 e kt e ka t C ss ( ) k ka V (k a k ) 1 e 1 e t max
（一）根据患者药物清除率 和消除速度常数设计给药方案
• 肌酐清除率（CLcr）——反映肾功能 CL=kV
• • • • 肾功能正常——100~120ml/min 肾功能轻度减退——50~80 ml/min 肾功能中度减退——10~50 ml/min 严重减退——CLcr <10 ml/min
FX 0 F (r )X 0(r) C ss kV k(r )V(r )(r )
引起t1/2变动的因素 （1）剂量效应 （2）个体差异 （3）年龄的影响 （4）药物相互作用的影响 （5）生理及疾病因素的影响
四、根据平均稳态血药浓度设计给药方案
单室模型药物
C ss FX 0 FX 0 kV Cl
双室模型药物
FX 0 FX 0 C ss k10V1 V
ss Cmin
简化后得
C
ss max
FX 0 e - ktmax = ( - kτ ) V 1- e
ss C min
FX 0 e - k ( ) - k V 1- e
C
ss min
C
ss max
e
k ( tmax )
t max
1 ln ss k C min
ss C max
第十三章
药物动力学在临床药学中的应用
第一节
第二节
给药方案设计
患者的给药方案调整
第三节
第四节
治疗药物监测与给药方案个体化
特殊人群的药物动力学
第一节
给药方案设计
一、给药方案设计的一般原则 二、负荷剂量（首剂量） 三、根据半衰期设计给药方案 四、根据平均稳态血药浓度设计给药方案 五、根据稳态血药浓度设计给药方案 六、非线性药物动力学给药方案设计
（一）静脉注射给药方案设计
• 单室模型
Css X0 V (1 e k ) e kt
（0≤t≤τ）
ss Cmin
C
ss max
X0 V (1 e k )
X0 k e V (1 e k )
C
ss min
C
ss max
e
k
ss C max 1.44t1 2 ln ss C min
个体化给药
治疗窗较宽药物————
相关
t1/2、Css、Css
血药浓度←→临床疗效或药物毒副作用 血药浓度 血药浓度←→临床疗效或药物毒副作用 药效学指标
不相关
2、根据临床诊断优选药物剂型
3、根据药物的药动学和药效学性质确定最 佳给药方案（动力学参数、治疗指数、给药剂
量、给药间隔）
4、根据个体病人的情况调整给药方案
ss Cmin 试
e
k( r )t x
Cx

e
k( r ) k( r )
1 e
3）按比例增大或减小剂量达到治疗所需的稳态最 小血 药浓度
X 0,调
ss C min, 希望
C
ss min, 试
• 已知某抗生素t1/2=3h，V=200ml/kg，有效治 疗浓度5～15ug/ml,当血药浓度超过20ug/ml 时，出现毒副作用。请设计给药方案。
ss Cmax 1.44t1 / 2 ln ss 1.44 3 ln 3 4.76h Cmin
ss X 0 Cmax V (1 e k ) 2000 (g / kg)
生理状态：年龄、体重、性别、营养状况 病理状态：肝、肾、胃肠道、心血管疾病状态 用药情况及环境：合并用药、耐药性、患者依从性
制定临床给药方案的步骤：
①根据治疗目的要求和药物的性质，选择最佳给药途径 和药物制剂。 ②根据药物治疗指数和半衰期，用药物动力学方法估算 血药浓度允许波动的幅度，确定最佳给药间隔。 ③根据已知有效治疗血药浓度范围，用药物动力学方法 计算最适剂量（包括负荷剂量和维持剂量）。 ④将以上三步确定的初步给药方案用于患者，观察疗效 与反应，监测血药浓度，进行安全性、有效性评价与 剂量调整，直到获得临床最佳给药方案。
（三）静脉滴注给药方案设计 t1/2短、治疗指数小的药物
1．单纯静脉滴注 单室模型
k0 C ss kV
双室模型
k0 k0 Css k10 Vc Vβ
k 0 C ss kV
n 3.32lg(1 f ss(n) )
k 0 Css k10 Vc C ss Vβ
二、负荷剂量（首剂量，Loading Dose）
为尽快达到有效治疗的目的，第1次给予一个较大 的剂量，使血药浓度达到有效治疗浓度，之后再 按给药周期给予维持剂量，使血药浓度维持在有 效治疗浓度范围，这个首次给予的较大剂量，称 为负荷剂量或冲击量，亦称首剂量，常用 X0* 表 示; 维持剂量：X0
（一）单室模型特征药物负荷剂量求算
②快速处臵类药物
③中速处臵类药物
t1/2在1~4h，如链霉素2.5h
t1/2在4~8h，如美沙酮7.6h t1/2>8h，如地高辛40.8h
④慢或极慢处臵类药物
1．按t1/2给药（τ= t1/2） ——中速处臵类，负荷剂量（2X0） 2．t1/2很短的药物 ——超速处臵和快速处臵类 ①治疗窗较宽 → 加大剂量，延长τ ②治疗窗较窄 → 静脉滴注 3．t1/2较长的药物 ——慢或极慢处臵类，缩短τ、多次分量给药 4．非线性药动学药物 ——治疗药物检测 5. 肾功能衰减患者 ——依据t1/2变化调整给药方案
X0/τ保持不变，Css不变。但频幅会随τ发生改变
• 已知普鲁卡因胺胶囊F=0.85,t1/2=3.5h， V=2.0L/kg。若患者体重76kg，X0＝500mg， 要维持 C ss 4ug/ml，求给药周期和负荷剂量
FX 0 3.53(h) kV C ss
因为τ＝t1/2,
X0*= 2X0= 1000 mg
2．血管外给药负荷剂量求算
X0
*
1 X0 - k a - k (1 - e )(1 - e )
若τ值较大，ka >>k时
X0
*
1 X0 - k 1- e
(与静注一致)
（二）双室模型静注
X
0
X [
( k 21 ) 0 Vc ( )
e 1e ( k 21 ) Vc ( )
ss C max
k a (1 e k ) 1 ln ka k k (1 e ka )
k a FX 0 e ktmax e ka tmax ( ) k ka V (k a k ) 1 e 1 e
k a FX 0 e k e ka ( ) k ka V (k a k ) 1 e 1 e
k (t t ' )
k0 kt ' (1 e ) 0.649(m g / L) kV
t 0.5h, t ' 3h
第二节 患者的给药方案调整
一、肾功能减退患者的给药方案调整
• 根据患者药物清除率和消除速度常数设计 给药方案 • Wagner法 • Giusti-Hayton法 • Ritschel一点法与重复一点法
（二）Wagner法
• 药物体内总清除率（Cl）
Cl Clr Clnr
Clr与Clcr成正比 Clr=A· Clcr
肾功能减退患者: 药物总清除率Cl（r）
Cl(r ) A Clcr Clnr
药物消除速度常数k（r）
k(r ) a Clcr knr
k(r ) a Clcr knr
k( r ) k
假设

X 0 ( r ) X 0 ( r )
则
kr(r) kr

Clcr(r) Clcr
kr(r) kr
Clcr(r) Clcr
k(r ) kr(r) knr
Clcr(r) k(r ) 1 f e 1 G k Clcr
Giusti-Hayton因子
五、根据稳态血药浓度波动设计给药方案
药物治疗指数
• 药物治疗指数（TI）系指药物中毒或致死剂 量与有效剂量之比值。 • 对临床实用药物而言，是指无不良反应的最 大血药浓度（即最低中毒浓度，MTC）与产 生治疗效应的最小血药浓度（即最低有效血 药浓度，MEC）的比值。 TI=
ss MTC C max ss MEC C min
→以Clcr求算出患者的k(r)
k(r ) k[(
Clcr(r) Clcr S
1) F 1]
S：男性患者为0，女性患者为12 F：原形药物从尿中排出的分数 Clcr：正常人肌酐清除率，等于120ml/min Clcr（r）：由 Cs计算得到的肌酐清除率
2）患者的Cx和k(r) →预测该试验剂量的稳态最小血药浓度
一、给药方案设计的一般原则
通过选择制剂、确定给药途径、给药剂量 和间隔，使药物在靶部位达到最佳治疗浓 度，产生最佳治疗作用和最小的副作用。
决定给药方案的因素
C
MTC MБайду номын сангаасC
1、药物发挥最佳效果
• 有效性：MEC • 安全性：MTC t
治疗指数小的药物 非线性药物动力学特征药物 生理活性很强的药物
k0 C
ss max
1 e k k V ( ) kT 1 e
• 已知某药物t1/2=55h，V=60L，有效治疗浓度 0.5～2.5mg/L,患者首先静脉注射给药10mg， 0.5h后，以10mg/h速率静脉滴注给药，试问 静脉滴注3h血药浓度是否在治疗范围内
C C0 e
(
)
( k 21 ) Vc ( )
(
e 1e
)]
e
( k 21 ) Vc ( )
e

由于α>>β，若τ值较大时，
e

0
1 X X0 1 e
0
(与静注一致)
三、根据半衰期设计给药方案
①超速处臵类药物 t1/2≤1h, 如青霉素G 为0.7h
2．静脉滴注与静脉注射同时给药方案
X 0 kt k 0 C e (1 e kt ) V kV
3．先静脉注射后静脉滴注给药方案
X 0 kt k0 kt C( e )e (1 e kt ) V kV
4．间歇静脉滴注给药方案
ss C max 1 T ln ss k C min