国家药品标准物质研制技术要求2015药典

国家药品标准物质研制技术要求

本技术要求用于指导国家药品标准物质的研究和制备。

国家药品标准物质系指供国家法定药品标准中药品的物理、化学和生物学等测试用，具有确定的特性或量值，用于校准设备、评价测量方法、给供试药品赋值或鉴别用的物质。

国家药品标准物质应具备稳定性、均匀性和准确性。

根据其类别，国家药品标准物质分为标准品、对照品、对照提取物、对照药材和参考品。对于不同类别的标准物质，其制备、标定和贮藏等均有不同的技术要求。

一、基本要求

药品标准物质的特性应具有稳定性、均匀性和准确性。稳定性是指标准物质在规定的时间间隔和环境条件下，其特性量值保持在规定范围内的能力；均匀性是指标准物质的一种或几种特性具有相同组分或相同结构的状态；准确性是指标准物质具有准确计量的或严格定义的标准值（也称保证值或鉴定值），当用计量方法确定标准值时，标准值是被鉴定特性量之真值的最佳估计，标准值与真值的偏差不超过计量

不确定度。

除了符合上述基本要求外，标准物质还应符合以下要求：（1）可获得性：应有生产企业或研制机构能可持续提供原（材）料；（2）适用性: 应与相应国家药品标准的使用要求相一致。

二、国家药品标准物质的分级与分类

国家药品标准物质共分为两级：

一级国家药品标准物质：具有很好的质量特性，其特性量值采用定义法或其他精准、可靠的方法进行计量。

二级国家药品标准物质：具有良好的质量特性，其特性量值采用准确、可靠的方法或直接与一级标准物质相比较的方法进行计量。

国家药品标准物质共分为五类：

标准品，系指含有单一成分或混合组分，用于生物检定、抗生素或生化药品中效价、毒性或含量测定的国家药品标准物质。其生物学活性以国际单位（IU）、单位（U）或以重量单位（g，mg，μg）表示。

对照品，系指含有单一成分、组合成分或混合组分，用于化学药品、抗生素、部分生化药品、药用辅料、中药材（含饮片）、提取物、中成药、生物制品（理化测定）等检验及仪器校准用的国家药品标准物质。

对照提取物，系指经提取制备，含有多种主要有效成分或指标性成分，用于药材（含饮片）、提取物、中成药等鉴别或含量测定用的国家药品标准物质。

对照药材，系指中药材粉末，用于药材（含饮片）、提取物、中成药等鉴别用的国家药品标准物质。

参考品，系指用于微生物（或其产物）的定性鉴定或疾病诊断的生物试剂、生物材料或特异性抗血清；或指用于定量检测某些制品的生物效价的参考物质，如用于麻疹活疫苗滴度或类毒素絮状单位测定的国家药品标准物质，其效价以特定活性单位表示。

三、国家药品标准物质的研制

(一) 标准品

1、品种的确定

根据国家药品标准修订和颁布提出的使用要求(品种、用途)，确定需要制备的新品种，或一个批号分发完成后须更换批次制备的品种。

但对于新建立的生物标准品品种的确定应遵循WHO建立生物标准物质的三个条件：

1）具有明显的医学价值和发展前途的新品种，并已有生产单位生产，其效价和安全性的评价必须用生物测定方法或理化测定方法。

2）在生物试验或诊断试验中所用的对照品，必须通过标准物质校正。

3）在医学研究和临床诊断中，需用生物测定方法表示被测物的质或量，且这些数据需要相互比较。

2、候选标准品的制备工艺

候选生物标准品的来源各不相同，包括合格的疫苗、人的血液、尿液等生物材料、基因工程产品及实验室培养物等。生物标准品的制备一般要经过分装、冻干及熔封等工艺，经质量检定合格后，精确分装，精密度应在±1%以内。需要干燥保存的标准品应在分装后立即冻干和熔封。除另有规定外，冻干的标准品水分含量应不高于3.0％。标准品的分装、

冻干和熔封过程，应保证对各安瓿间效价和稳定性的一致性不产生影响。

1）分装

分装过程应保证每支标准物质的均一性。温度、湿度要相对恒定，要求洁净环境，避免外来污染，分装过程中，要以相同时间间隔抽取1-2％的安瓿作装量检查。

标准物质如为不能冻干的溶液、胶状物或悬浮液，则要特别注意各支间的均一性。

2）冷冻干燥

同一批标准物质应一次完成冷冻干燥制备。

3、候选标准品的标定及报告

生物标准品在配制、分装前应对其原材料的生物学特征、理化性质和纯度等质量进行检验，满足制备要求后方可进行配制分装。分装完成后，从制成品中随机选择一部分进行标定，包括效价测定、特异活性稳定性试验和无菌试验。冻干标准品还应进行水分测定和真空度检查。

1）生物学特征的确证。生物标准品原材料应遵循与供试品同质的原则，生产用菌毒种应符合“生物制品生产用菌毒种管理规定”，已有同类型的国际标准物质应向其溯源。采用相应的生物学、免疫学或化学技术进行确证检测，如生物学

方法鉴别、抗原性分析、免疫原性分析，生化分析、基因序列测定、肽图、活菌计数、效价（效力）试验等。以确定其符合制备预期用途的生物标准品的条件。

2）理化性质检查。根据生物标准品的特性和具体情况确定理化性质检验项目，如pH值、等电点、分子量、迁移率测定、细菌形态、细菌内毒素、无菌等。

3）纯度与有关物质含量的检查。根据生物标准品的使用要求确定纯度与有关物质的检查项目。如：含量测定、牛血清白蛋白残留量、外源DNA残留量、宿主蛋白残留量、残余抗生素活性等；不同试验方法的主成分的纯度检查等。

【用途】描述标准品的用途，如：供定性鉴别用、供含量测定用等。

【包装及贮藏】描述标准品的包装及贮藏条件。根据标准品的性质和稳定性，确定包装和贮藏条件。必要时，对包装材料的相容性和贮藏条件进行考察，提供相应的数据。

【稳定性试验】研制过程应进行加速破坏试验，根据制品性质放置不同温度（一般放置4℃、25℃、37℃、- 20℃）、不同时间，做生物学活性测定，以评估其稳定情况。标准品