基因检测技术临床应用价值与策略
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? 临床用药和诊断提供参考依据的小分子标志物
? 卡尼汀——判断左卡尼汀是否用药的依据 ? 褪黑素——睡眠障碍药物治疗的参考 ? 异前列腺素——氧化应激药物治疗预后指标 ? 大麻素——神经细胞调节因子应用监测指标 ? 过敏原（PRF ） ——判断药物过敏的细胞因子之一
?TDM 领域中的相关基因产品
? CYP2C19基因检测与波立维合理用药
质子泵 抑制剂 奥美拉唑 兰索拉唑 泮托拉唑
抗抑郁药
氟西汀
丙咪嗪
西酞普兰 吗氯贝胺
S— 西 酞 普 曲米帕明
兰
依替唑仑
阿米替林
氯米帕明
氯巴占
抗癫痫类
其他
安定 苯妥英 苯巴比妥
丙戊酸
环磷酰胺 黄体酮 利福平 氯吡格雷
那非那韦 氯胍 伏立康唑
? CYP2C19 基因检测结果分析
?氯吡格雷 ?丙戊酸 ?奥美拉唑 ?伏立康唑
* Mediates efflux from cell. # Mediates uptake into cell.
其他基因 /蛋白类型
? 硫嘌呤甲基转移酶（TMPT ）：巯嘌呤类药物 ? 葡萄糖醛酸转移酶1A1：伊立替康 ? HER2/NEU ：曲多单抗 ? 表皮生长因子（EGFR ）：吉非替尼 ? 乙醛脱氢酶（ALDH2 ）：硝酸甘油等
基因检测技术的临床应用价值和策略
内容提要
? 药物基因组学发展历程 ? 临床基因检测的关注点 ? 基因检测的临床应用价值 ? 我们开展的一些工作
内容提要
? 药物基因组学发展历程 ? 临床基因检测的关注点 ? 基因检测的临床应用价值 ? 我们开展的一些工作
药物基因组学的发展历程
1918 Marshall 报道人类对外源性化学品的反应具有多样性 1932 Snyder 发现化学品反应的多样性与民族或种族之间存在有相关性 1956 Carson 报道了葡萄糖6磷酸脱氢酶缺陷症 1957 Kalow and Genest 报道了血浆胆碱酯酶缺陷症
基因检测技术的临床应用价值
? 肿瘤化疗实施中的困惑
? 同一癌症，同一分期，同一病理类型，使用相同的化 疗方案，疗效与生存期可能截然不同；
? 不同类型癌症患者，相同的化疗方案，疗效与生存期 相似；
? 化疗耐受与化疗耐药现象； ? 原因？
? 影响消化道肿瘤患者化疗疗效、预后及毒性反应相关蛋白、 基因
?小分子生物标志物
? 生物标志物一般是指可供客观测定和评价的、生理病理或治疗 过程中的某些特征性的生化指标，通过对它的测定就可获悉机 体在某个时间或某种特殊影响下的生理病理状态
? FDA在“药物基因组学数据呈报指南”草案中推出了生物标志 物的分类方法。草案指出 “有效的生物标志物”是一种得到人 们广泛认可的、具有生理学、毒理学、药理学或者临床意义的 指标
临床毒物分析、体液分析
上海市公立医院基因检测平均服务人次（ 2009-2011年）
2009年
2010年
2011年
增
服务
长
项目
率
服务 百分率 服务 百分率 服务 百分率
人次
人次
人次
基因检测 1467 0.11
1566 0.11
4040 0.25 175.39
外源性检测 1657 0.09
1881 0.1
5-FBAL
体
外
β -丙氨酸合成酶
? 耐药机制
药代动力学研究表明， DPD 活性的高低与肿瘤耐药有明显的关系 ? DPD低活性：5-FU体内清除下降，T1/2显著延长，合成增加，毒性
加强； ? DPD高活性： 5-FU分解增加，合成减少，耐药
? 临床应用特点
? DPD活性与患者人种、性别、年龄、肿瘤部位、分期、分化、病理 类型无关
? 临床应用
? 65例胃癌患者，化疗方案：顺铂+甲酰四氢叶酸+5-FU
60
50
） 个
40
（ 30
数 例
20
10
0
不可评价疗效组
可评价疗效组
疗效评价组别
? 启示
? TS蛋白和基因的表达水平与5-FU 为基础的胃癌患者化疗疗效呈现负 相关
? 对胃癌患者开展TS检测可以提高患者的疗效
? 二氢嘧啶脱氢酶（dihydropyrimidine dehydrogenase DPD ）
?药物基因组学研究 ? 药物基因组学是研究 基因序列多态性 与药物效应 多样性 之间的关系，即研究基因本身及其突变体 与药物效应相互关系的一门科学
? 目标：提高药物疗效及安全性 ，研究影响药物吸 收、转运、代谢、消除等个体差异的基因特性， 以及基因变异所致的不同患者对药物的不同反应 ，并由此开发新的药物和用药方法
1959 Vogel F提出了遗传药理学的概念：基因在药物效应中的作用
1960 Evans 发现异烟肼的乙酰化具有多样性 1988 Gonzalez FJ 报道了细胞色数氧化酶P450 2D6基因的多态性
1997 药物基因组学概念的形成
2001 Wilson 建立了评估遗传结构差异与药物反应相互关系的工作平台
? 波立维主要代谢酶为CYP2C19 ，形成活性代谢物发挥作用。 ? CYP2C19 弱代谢患者使用常规剂量波立维，抑制血小板功能 弱，
接受PCI 手术时，心血管事件发生率较高。
? CYP2C19 基因可检测[国食药械（准）
2009第3400723号]，检测结果作为医生 调整用药策略的依据。
? 通过CYP2C19 基因代谢的药物
? 宗旨：实现个体化用药,以获得最佳疗效和最少不 良反应
? 基因组学技术的作用
? 在新药研发中的作用
? 寻找新靶点，提高药物安全性 ? 指导I期临床研究，缩短药物上市所需时间，保证有效性和安
全性 ? 老药的重新评价
? 应用范围：药物临床前研究及各期临床试验研究
开展药物基因组学研究的价值
相同药物治疗的一组人群
20世纪 90年代
21 世纪
药物基因组学、代谢组学
多学科联合的基因分析
HPLC-MS、红外光谱质谱、毛细管电泳
体内药物代谢产物分离分析
20 世纪 50-60 年代
20世纪 70-80 年代
HPLC、GC-MS及免疫学测定如放射免疫等分析
血药浓度的监测广泛应用于临床，TDM 深入发展
薄层分析、气相色谱（GC）
? 在化疗方案中，合用ERCC1 合成抑制剂可以大大提高以铂类为基础的化 疗药物在消化道肿瘤化疗中的疗效。
? 多药耐药相关蛋白-1（multidrug resistance-assiciated proteins-1 MRP-1 ）
? 生物学性质及功能
? 属于ABC转运蛋白超家族，定位于16号染色体p13.1带上，6500bp 组成， 编码1531个氨基酸的跨膜糖蛋白，分子质量为 190000，主要包括 MRP-1 、MRP-2 和MRP-3
? 研究表明，临床监测5-FUH 2浓度为1.14-37.88μmol/L 时，5-FU临床疗 效最佳；
? 胃癌组织中DPD活性可以预测肿瘤组织对5-FU的敏感性，DPD越低 对5-FU越敏感
? 外周血单核细胞DPD活性具有时间节律性，1点活性最高，13点活性 最低，临床上可以根据这一规律来调整用药。
CYP450 酶系
酶
药
物
CYP1A9 氟西汀,酰胺咪嗪,地尔硫卓,异烟肼, 丙咪嗪, 异烟肼,萘普生,
去甲替林, 苯妥英, 利福平, 茶碱,异搏定,红霉素 CYP2C9 氟西汀,布洛芬,丙咪嗪,异烟肼,萘普生, 苯妥英, 吡罗昔康,
利福平,异搏定, 华法林 CYP2C18 氟西汀,丙咪嗪, 吡罗昔康,利福平 CYP2C19 氟西汀,丙咪嗪,异烟肼,去甲替林,苯妥英,利福平, 华法林 CYP2D6 氟西汀,地尔硫卓, 丙咪嗪,美托洛尔,去甲替林,茶碱 CYP2E1 氟西汀,异烟肼,茶碱,异搏定
相关转运体
器官 载体
肠道 肝 肾 脑
MDR1*, BCRP *, MRP *, OCT2 # MDR1 *, BCRP *, MRP2 *, BSEP *, LST #, OCT # MDR1 *, BRCP *, MRP *, OCT # MDR1 *, BCRP *, OCT2 #, OCT3 #, OATP-A#
ERCC1 反应很重要，在以H-Ras 介导的细胞对铂类药物耐药具有重要 意义； ? 减少ERCC1 的表达可以增加肿瘤细胞对铂类化疗药物的敏感性。
? 临床应用
? 用顺铂为基础的胃癌患者进行辅助化疗，结果如下
? 启示
Metzgle R, Leichman CG, Danenberg, et al,. J Clin Oncol, 1998,16(1)309-317
? 编码的 TS 是DNA 合成途径中的一种限速酶
? 5-FU 作用机制及肿瘤耐药
? 机制
5-FU
尿苷激酶
FdUMP
(-)TS
DNA
? 3R 等位基因可以导致肿瘤组织 TS 表达增加（原因在于增加了 mRNA 的翻译效 率和 TS mRNA 水平）， TS的高表达需要足够多的 5-FU 来抑制 TS的活性，从而 产生耐药 ，同时， 3R- 等位基因对 5-FU 不敏感，反而增加 3-4级的毒性和腹泻 的副作用，
疗效好 疗效不好或无疗效
毒副反应
药物不良反应
药物反应的个体差异
药
患
物
基因检测
者
选对药，选对人，用对量
FDA, Clinical Pharmacogenomics: Premarketing Evaluation in Early Phase Clinical
Studies
(2011.2)
治疗药物监测发展趋势
? 主要功能为肿瘤组织对抗肿瘤药物耐药，是判断恶性肿瘤敏感性的 极其重要的指标，与恶性肿瘤化疗生物学行为及预后密切相关。
? 耐药机制
? 与谷胱甘肽 S结合载体（ GS-X泵）活性提高有关 ? MRP 转运的步骤
? 谷胱甘肽（GSH）的合成 ? GSH与药物偶联 ? MRP 将药物泵出细胞外
? MRP 可以介导
? 生物学性质及功能
? 由相同亚单位构成的二聚体，每亚单位分子质量为 111×103，含有 FMN ，FAD ，-NH 2，-COO(4Fe24S) ×2
? 双氢嘧啶脱氢酶（DPD）是嘧啶类药物如5-FU分解代谢的起始酶和 限速酶
? 5-FU分解代谢及肿瘤耐药
? 机制
5-FU
NADPH
5-FUH2
5-FUPA DPD
4465 0.23 169.46
内源性检测 896 0.02
622 0Βιβλιοθήκη Baidu01
1169 0.03 30.47
范祝萍，白洁，周萍等. 上海市医疗机构基因临床研究与应用现状分析. 《中国医院管理》，2013,33（1）：23--25
内容提要
? 药物基因组学发展历程 ? 临床基因检测的关注点 ? 基因检测的临床应用价值 ? 我们开展的一些工作
? 胸苷酸合成酶； ? 二氢嘧啶脱氢酶； ? 切除修复交叉互补基因； ? 多药耐药相关蛋白-1； ? 葡萄糖醛酸转移酶； ? 着色性干皮病复合物D； ? X线交叉互补基因1
? ···········
? 胸苷酸合成酶（thymidylate synthase TS ）
? 生物学性质及功能
? TS 基因位于 18号染色体 p11.32，含7个外显子， 6个内含子，长度为 16kb ，在 5' 非翻译区的增强子区域内含有单一重复的 28bp 序列。
美国FDA 确认的与相关基因有关需进行 TDM 的药物分类
FDA近几年批准的基因检测数量
量 数
8 7
品6
产 测
5
监4
型 因
3
基2
准 批
1
0
2005年
2006年
2007年 批准年份
2008年
2009年
FDA面向制药企业发布两个文件（ 2012年初）
药物基因组学数据提交指南（PDS） 临床药物基因组学：早期临床研究的上市前评价草案
慢代谢疗效差 慢代谢者适用 快代谢疗效差 快代谢疗效差
剂量增加/更换其他药 较小-正常 剂量增加/更换其他药 剂量增加/更换其他药
?乙醛脱氢酶（ALDH2 ）基因试剂盒（2010年6月获SFDA批文）
?硝酸甘油
突变型不适用
更换其他药
?饮 酒
突变型伤害大
限制饮酒
?高血压个体化用药基因试剂盒
内容提要
? 药物基因组学发展历程 ? 临床基因检测的关注点 ? 基因检测的临床应用价值 ? 我们开展的一些工作
? 药物中的谷胱甘肽共轭物 ? 葡萄糖醛酸甙共轭物 ? 硫酸盐共轭物
? 解决途径
? 7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38 ）等可以逆转MRP 介导的多药耐药（MDR ） ? 反义RNA 技术，可以大大减少对化疗药的耐药
? 切除修复交叉互补基因（excision repair crosscomplementing-1 ERCC1 ）
? 生物学性质及功能：
? ERCC1 位于19q13.3-q13.2，基因长度约为14kb，包括10个外显子。 ? H-Ras 基因所引起的Ap1主导的c-Jun 和c-Fos 强大的相互作用对
? 卡尼汀——判断左卡尼汀是否用药的依据 ? 褪黑素——睡眠障碍药物治疗的参考 ? 异前列腺素——氧化应激药物治疗预后指标 ? 大麻素——神经细胞调节因子应用监测指标 ? 过敏原（PRF ） ——判断药物过敏的细胞因子之一
?TDM 领域中的相关基因产品
? CYP2C19基因检测与波立维合理用药
质子泵 抑制剂 奥美拉唑 兰索拉唑 泮托拉唑
抗抑郁药
氟西汀
丙咪嗪
西酞普兰 吗氯贝胺
S— 西 酞 普 曲米帕明
兰
依替唑仑
阿米替林
氯米帕明
氯巴占
抗癫痫类
其他
安定 苯妥英 苯巴比妥
丙戊酸
环磷酰胺 黄体酮 利福平 氯吡格雷
那非那韦 氯胍 伏立康唑
? CYP2C19 基因检测结果分析
?氯吡格雷 ?丙戊酸 ?奥美拉唑 ?伏立康唑
* Mediates efflux from cell. # Mediates uptake into cell.
其他基因 /蛋白类型
? 硫嘌呤甲基转移酶（TMPT ）：巯嘌呤类药物 ? 葡萄糖醛酸转移酶1A1：伊立替康 ? HER2/NEU ：曲多单抗 ? 表皮生长因子（EGFR ）：吉非替尼 ? 乙醛脱氢酶（ALDH2 ）：硝酸甘油等
基因检测技术的临床应用价值和策略
内容提要
? 药物基因组学发展历程 ? 临床基因检测的关注点 ? 基因检测的临床应用价值 ? 我们开展的一些工作
内容提要
? 药物基因组学发展历程 ? 临床基因检测的关注点 ? 基因检测的临床应用价值 ? 我们开展的一些工作
药物基因组学的发展历程
1918 Marshall 报道人类对外源性化学品的反应具有多样性 1932 Snyder 发现化学品反应的多样性与民族或种族之间存在有相关性 1956 Carson 报道了葡萄糖6磷酸脱氢酶缺陷症 1957 Kalow and Genest 报道了血浆胆碱酯酶缺陷症
基因检测技术的临床应用价值
? 肿瘤化疗实施中的困惑
? 同一癌症，同一分期，同一病理类型，使用相同的化 疗方案，疗效与生存期可能截然不同；
? 不同类型癌症患者，相同的化疗方案，疗效与生存期 相似；
? 化疗耐受与化疗耐药现象； ? 原因？
? 影响消化道肿瘤患者化疗疗效、预后及毒性反应相关蛋白、 基因
?小分子生物标志物
? 生物标志物一般是指可供客观测定和评价的、生理病理或治疗 过程中的某些特征性的生化指标，通过对它的测定就可获悉机 体在某个时间或某种特殊影响下的生理病理状态
? FDA在“药物基因组学数据呈报指南”草案中推出了生物标志 物的分类方法。草案指出 “有效的生物标志物”是一种得到人 们广泛认可的、具有生理学、毒理学、药理学或者临床意义的 指标
临床毒物分析、体液分析
上海市公立医院基因检测平均服务人次（ 2009-2011年）
2009年
2010年
2011年
增
服务
长
项目
率
服务 百分率 服务 百分率 服务 百分率
人次
人次
人次
基因检测 1467 0.11
1566 0.11
4040 0.25 175.39
外源性检测 1657 0.09
1881 0.1
5-FBAL
体
外
β -丙氨酸合成酶
? 耐药机制
药代动力学研究表明， DPD 活性的高低与肿瘤耐药有明显的关系 ? DPD低活性：5-FU体内清除下降，T1/2显著延长，合成增加，毒性
加强； ? DPD高活性： 5-FU分解增加，合成减少，耐药
? 临床应用特点
? DPD活性与患者人种、性别、年龄、肿瘤部位、分期、分化、病理 类型无关
? 临床应用
? 65例胃癌患者，化疗方案：顺铂+甲酰四氢叶酸+5-FU
60
50
） 个
40
（ 30
数 例
20
10
0
不可评价疗效组
可评价疗效组
疗效评价组别
? 启示
? TS蛋白和基因的表达水平与5-FU 为基础的胃癌患者化疗疗效呈现负 相关
? 对胃癌患者开展TS检测可以提高患者的疗效
? 二氢嘧啶脱氢酶（dihydropyrimidine dehydrogenase DPD ）
?药物基因组学研究 ? 药物基因组学是研究 基因序列多态性 与药物效应 多样性 之间的关系，即研究基因本身及其突变体 与药物效应相互关系的一门科学
? 目标：提高药物疗效及安全性 ，研究影响药物吸 收、转运、代谢、消除等个体差异的基因特性， 以及基因变异所致的不同患者对药物的不同反应 ，并由此开发新的药物和用药方法
1959 Vogel F提出了遗传药理学的概念：基因在药物效应中的作用
1960 Evans 发现异烟肼的乙酰化具有多样性 1988 Gonzalez FJ 报道了细胞色数氧化酶P450 2D6基因的多态性
1997 药物基因组学概念的形成
2001 Wilson 建立了评估遗传结构差异与药物反应相互关系的工作平台
? 波立维主要代谢酶为CYP2C19 ，形成活性代谢物发挥作用。 ? CYP2C19 弱代谢患者使用常规剂量波立维，抑制血小板功能 弱，
接受PCI 手术时，心血管事件发生率较高。
? CYP2C19 基因可检测[国食药械（准）
2009第3400723号]，检测结果作为医生 调整用药策略的依据。
? 通过CYP2C19 基因代谢的药物
? 宗旨：实现个体化用药,以获得最佳疗效和最少不 良反应
? 基因组学技术的作用
? 在新药研发中的作用
? 寻找新靶点，提高药物安全性 ? 指导I期临床研究，缩短药物上市所需时间，保证有效性和安
全性 ? 老药的重新评价
? 应用范围：药物临床前研究及各期临床试验研究
开展药物基因组学研究的价值
相同药物治疗的一组人群
20世纪 90年代
21 世纪
药物基因组学、代谢组学
多学科联合的基因分析
HPLC-MS、红外光谱质谱、毛细管电泳
体内药物代谢产物分离分析
20 世纪 50-60 年代
20世纪 70-80 年代
HPLC、GC-MS及免疫学测定如放射免疫等分析
血药浓度的监测广泛应用于临床，TDM 深入发展
薄层分析、气相色谱（GC）
? 在化疗方案中，合用ERCC1 合成抑制剂可以大大提高以铂类为基础的化 疗药物在消化道肿瘤化疗中的疗效。
? 多药耐药相关蛋白-1（multidrug resistance-assiciated proteins-1 MRP-1 ）
? 生物学性质及功能
? 属于ABC转运蛋白超家族，定位于16号染色体p13.1带上，6500bp 组成， 编码1531个氨基酸的跨膜糖蛋白，分子质量为 190000，主要包括 MRP-1 、MRP-2 和MRP-3
? 研究表明，临床监测5-FUH 2浓度为1.14-37.88μmol/L 时，5-FU临床疗 效最佳；
? 胃癌组织中DPD活性可以预测肿瘤组织对5-FU的敏感性，DPD越低 对5-FU越敏感
? 外周血单核细胞DPD活性具有时间节律性，1点活性最高，13点活性 最低，临床上可以根据这一规律来调整用药。
CYP450 酶系
酶
药
物
CYP1A9 氟西汀,酰胺咪嗪,地尔硫卓,异烟肼, 丙咪嗪, 异烟肼,萘普生,
去甲替林, 苯妥英, 利福平, 茶碱,异搏定,红霉素 CYP2C9 氟西汀,布洛芬,丙咪嗪,异烟肼,萘普生, 苯妥英, 吡罗昔康,
利福平,异搏定, 华法林 CYP2C18 氟西汀,丙咪嗪, 吡罗昔康,利福平 CYP2C19 氟西汀,丙咪嗪,异烟肼,去甲替林,苯妥英,利福平, 华法林 CYP2D6 氟西汀,地尔硫卓, 丙咪嗪,美托洛尔,去甲替林,茶碱 CYP2E1 氟西汀,异烟肼,茶碱,异搏定
相关转运体
器官 载体
肠道 肝 肾 脑
MDR1*, BCRP *, MRP *, OCT2 # MDR1 *, BCRP *, MRP2 *, BSEP *, LST #, OCT # MDR1 *, BRCP *, MRP *, OCT # MDR1 *, BCRP *, OCT2 #, OCT3 #, OATP-A#
ERCC1 反应很重要，在以H-Ras 介导的细胞对铂类药物耐药具有重要 意义； ? 减少ERCC1 的表达可以增加肿瘤细胞对铂类化疗药物的敏感性。
? 临床应用
? 用顺铂为基础的胃癌患者进行辅助化疗，结果如下
? 启示
Metzgle R, Leichman CG, Danenberg, et al,. J Clin Oncol, 1998,16(1)309-317
? 编码的 TS 是DNA 合成途径中的一种限速酶
? 5-FU 作用机制及肿瘤耐药
? 机制
5-FU
尿苷激酶
FdUMP
(-)TS
DNA
? 3R 等位基因可以导致肿瘤组织 TS 表达增加（原因在于增加了 mRNA 的翻译效 率和 TS mRNA 水平）， TS的高表达需要足够多的 5-FU 来抑制 TS的活性，从而 产生耐药 ，同时， 3R- 等位基因对 5-FU 不敏感，反而增加 3-4级的毒性和腹泻 的副作用，
疗效好 疗效不好或无疗效
毒副反应
药物不良反应
药物反应的个体差异
药
患
物
基因检测
者
选对药，选对人，用对量
FDA, Clinical Pharmacogenomics: Premarketing Evaluation in Early Phase Clinical
Studies
(2011.2)
治疗药物监测发展趋势
? 主要功能为肿瘤组织对抗肿瘤药物耐药，是判断恶性肿瘤敏感性的 极其重要的指标，与恶性肿瘤化疗生物学行为及预后密切相关。
? 耐药机制
? 与谷胱甘肽 S结合载体（ GS-X泵）活性提高有关 ? MRP 转运的步骤
? 谷胱甘肽（GSH）的合成 ? GSH与药物偶联 ? MRP 将药物泵出细胞外
? MRP 可以介导
? 生物学性质及功能
? 由相同亚单位构成的二聚体，每亚单位分子质量为 111×103，含有 FMN ，FAD ，-NH 2，-COO(4Fe24S) ×2
? 双氢嘧啶脱氢酶（DPD）是嘧啶类药物如5-FU分解代谢的起始酶和 限速酶
? 5-FU分解代谢及肿瘤耐药
? 机制
5-FU
NADPH
5-FUH2
5-FUPA DPD
4465 0.23 169.46
内源性检测 896 0.02
622 0Βιβλιοθήκη Baidu01
1169 0.03 30.47
范祝萍，白洁，周萍等. 上海市医疗机构基因临床研究与应用现状分析. 《中国医院管理》，2013,33（1）：23--25
内容提要
? 药物基因组学发展历程 ? 临床基因检测的关注点 ? 基因检测的临床应用价值 ? 我们开展的一些工作
? 胸苷酸合成酶； ? 二氢嘧啶脱氢酶； ? 切除修复交叉互补基因； ? 多药耐药相关蛋白-1； ? 葡萄糖醛酸转移酶； ? 着色性干皮病复合物D； ? X线交叉互补基因1
? ···········
? 胸苷酸合成酶（thymidylate synthase TS ）
? 生物学性质及功能
? TS 基因位于 18号染色体 p11.32，含7个外显子， 6个内含子，长度为 16kb ，在 5' 非翻译区的增强子区域内含有单一重复的 28bp 序列。
美国FDA 确认的与相关基因有关需进行 TDM 的药物分类
FDA近几年批准的基因检测数量
量 数
8 7
品6
产 测
5
监4
型 因
3
基2
准 批
1
0
2005年
2006年
2007年 批准年份
2008年
2009年
FDA面向制药企业发布两个文件（ 2012年初）
药物基因组学数据提交指南（PDS） 临床药物基因组学：早期临床研究的上市前评价草案
慢代谢疗效差 慢代谢者适用 快代谢疗效差 快代谢疗效差
剂量增加/更换其他药 较小-正常 剂量增加/更换其他药 剂量增加/更换其他药
?乙醛脱氢酶（ALDH2 ）基因试剂盒（2010年6月获SFDA批文）
?硝酸甘油
突变型不适用
更换其他药
?饮 酒
突变型伤害大
限制饮酒
?高血压个体化用药基因试剂盒
内容提要
? 药物基因组学发展历程 ? 临床基因检测的关注点 ? 基因检测的临床应用价值 ? 我们开展的一些工作
? 药物中的谷胱甘肽共轭物 ? 葡萄糖醛酸甙共轭物 ? 硫酸盐共轭物
? 解决途径
? 7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38 ）等可以逆转MRP 介导的多药耐药（MDR ） ? 反义RNA 技术，可以大大减少对化疗药的耐药
? 切除修复交叉互补基因（excision repair crosscomplementing-1 ERCC1 ）
? 生物学性质及功能：
? ERCC1 位于19q13.3-q13.2，基因长度约为14kb，包括10个外显子。 ? H-Ras 基因所引起的Ap1主导的c-Jun 和c-Fos 强大的相互作用对