β受体阻滞剂 PPT课件

第一节b-受体阻滞剂
β-Adrenergic Block Agents
4 循环系统药物
循环系统图维
持
生
命
最
重
要
的
系
统
心脏与电生理
心脏是电生理特点最显著的器官
心肌细胞的电生理
带电离子的流动，细胞膜上的离子通道的开放和关闭
心血管活动的调节
⏹神经系统（释放化学递质作用于相应受体）⏹内源性调节因子
⏹酶
⏹离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白）
特点
⏹种类繁多且更替快
⏹作用机制复杂
⏹作用靶点多
⏹新型作用机制药物不断出现
⏹涉及化学、生物学、药理学的问题特别复杂
作用靶点
⏹受体：α、β、AngⅡ等
⏹离子通道：钙、钠、钾、氯等
⏹酶：PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等
按药效分类⏹抗心绞痛药
⏹抗高血压药
⏹抗心律失常药⏹强心药
⏹抗血栓药
⏹调血脂药
⏹止血药⏹·····
按作用机制分类
－作用于受体（α、β、AngⅡ等）药物
－作用于离子通道（钙、钠、钾、氯等）药物
－酶抑制剂（PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等）
按药效和作用机制分类
－β受体阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）
－钙通道阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）
－钠、钾通道阻滞剂（心律失常）
－ACE抑制剂及AngⅡ受体拮抗剂（高血压、心衰）－NO供体药物（心绞痛、心衰）
－强心药
－调血脂药
－抗血栓药
－其他心血管药物
β-受体的分布与生理作用主要分布：β1 -受体
β2 -受体
β3-受体
兴奋: β1 -受体
β2 -受体
拮抗: β1 -受体
β2 -受体
同一器官可同时存在不同亚型
⏹心房β1：β2 为5：1
⏹人的肺组织β1：β2 为3：7
b-受体阻滞剂分类
①非选择性b-受体阻滞剂：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔及艾多洛尔
②选择性b1受体阻滞剂：如普拉洛尔，美托洛尔和阿替洛尔
③非典型的b受体阻滞剂：对α、β都有阻滞作用如拉贝洛尔，卡维地洛
一、非选择性b-受体阻滞剂
⏹特点：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用
⏹代表药物：盐酸普萘洛尔
盐酸普萘洛尔
Propranolol Hydrochloride O N
H
H OH
. HCl
盐酸普萘洛尔结构特点1－异丙氨基2－丙醇
3－（1－萘氧基)S 构型
（左旋体）
3
2
1H OH O N H . HCl
化学名
1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐（1-[(1-Methylethyl)amino]-3-(1-naphthalenyloxy)-2-propanol hydrochloride ）。

药用为外消旋体3
2
1H OH O N H . HCl
发现
⏹1948年Ahlquist 首次肾上腺素受体有α和β两种亚型⏹
20世纪Black 提出对冠心病治疗新思路⏹
1956～1957年Black 开始寻找和研究β受体阻滞剂⏹3,4-二氯异丙肾上腺素的发现
HO HO N OH N OH
Cl
Cl DCI
发现
⏹
1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘洛尔⏹
无内在拟交感活性，但有致癌倾向⏹
进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔⏹
无内在拟交感活性，也无致癌倾向⏹1964年正式用于临床N OH
Cl Cl DCI O
N OH
理化性质
⏹对热稳定，对光、酸不稳定
⏹在酸性溶液中，侧链氧化分解
⏹水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀
O N
H
H OH
. HCl
体内代谢
⏹体内代谢生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出
⏹亦能经侧链氧化生成a-羟基-3-（1-萘氧基）-丙酸
O
O
OH
OH
OH O N
H
OH
合成方法（结构剖析）
O N
H
OH
H2N
OH O
Cl
合成路线
O
N H
OH ·
H Cl H 2N
HCl
O
O
+
O
Cl
OH
O
N H OH
OH
N
N
SO 3
H
N +
N
SO 3H
+
OH
盐酸普萘洛尔临床用途
⏹心律失常（房性及室性早搏，窦性心动过速）⏹心绞痛（长期服用者，忌突然停药，支气管
哮喘者忌用，变异型心绞痛不宜用。

治心绞痛时多与硝酸酯类合用）
⏹抗高血压（过去常作一线药物使用，现多被长效b-受体阻滞剂所代替）
结构改造得超短效药物
⏹
优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用
⏹
艾司洛尔（Esmolol):血浆半衰期8min ，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血
O
N H
O
O OH
引入易水解基团
结构改造得长效药物（降压药）
O N
H
N
H
OH
O N
H
N
H
O
O
O N
H
N
OH
HO O
HO OH N H
吲哚洛尔Pindolol 每周只需服1－2次波吲洛尔opindolol 可产生96h作用
纳多洛尔Nadolol 每日只需服一次普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，再还原成醇。

用于青光眼
前药
化
前药
化
b 受体阻滞剂的构效关系
以叔丁基和异丙基取代活性最高，烷基碳原子数少于3或N ，N-双取代活性下降
S 构型异构体活性强，R 构型异构体活性降低或消失用S ，CH 2或NCH 3取代，作用降低
可以是苯、萘、杂环、稠环和脂肪性不饱和杂环等，可有甲基、氯、甲氧基、硝基等取代基，2,4-或2,3,6-同时取代时活性最佳
N
H
OH H O
N H
H OH
二、选择性β
1
受体阻滞剂
⏹用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛，并会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复，使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制
⏹发现第一个选择性β1受体阻滞剂普拉洛尔
4-取代苯氧丙醇胺类化合物
O N
H H
N
O
OH
4
1
选择性β1受体阻滞剂特点
⏹
氨基直接与芳环连接者都有微弱的部分激动作用
⏹对位胺取代加上邻位取代的药物如Acetutolol 也是专一性β1受体阻滞剂-Practolol Acetutolol
O
N H
H N
O
OH
O
N H
H OH
H N
O
O
选择性β1受体阻滞剂特点
Atenolol 和Metoprolol 两者结构虽不同，但物理性质相似，仅lgP 相差较大，但与选择性无关
-Atenolol Metoprolol
O
N H
OH
NH 2
O O
N H
H OH
O
阿替洛尔（Atenolol)
⏹较早使用的专一性β1受体阻滞剂⏹用于心绞痛及高血压⏹
每日只需50～100mg
O
N H
OH
NH 2
O 4-酰氨基取代苯氧丙醇胺类化合物
酒石酸美托洛尔化学名
1-异丙氨基-3-[对-（2-甲氧基乙基）苯氧基]-2-丙醇（L-（+）-酒石酸盐（2：1）
·HO
OH
O
OH
OH O O
O
N H
OH
4-醚取代
Metoprolol理化性质
⏹虽有手性中心，但用其消旋体，因酒石酸为右旋，故可测得[a]20D+8.5°
⏹固体很稳定，室温储藏数年或50℃储藏3个月，均不发生变化
体内代谢
⏹口服吸收完全，半衰期3－7h
⏹主要以代谢物形式经肾脏排出体外⏹代谢途径
⏹脱甲基
⏹去氨基
⏹氧化
代谢反应式
脱甲基
氧化
氧化
去氨基，氧化
O
N H
H OH HO
O
N H
H OH
HO
O
O
N H
H OH
O
OH
OH
O O
H OH
O
O
N H
H OH
O
酒石酸美托洛尔用途
⏹高血压、心绞痛
⏹不会引起支气管收缩的副作用
三、非典型b受体阻滞剂
⏹单纯β-受体阻滞剂因血液动力学效应使外周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍
在治疗高血压时产生相互拮抗
⏹同时具α1和β受体阻滞作用药物对降压有协同作用
⏹设计了使同一分子兼具α1和β受体阻滞作用的药物
⏹用于重症高血压和充血性心衰
拉贝洛尔（Labetalol)
N H
HO
O NH 2
OH
1
2
52，
1
，3
，
，
1
Labetalol 结构特点
N H H OH
HO
O
NH 2
*
*
水杨酰胺衍生物
有两个手性中心，4个旋光异构体
侧链为取代丙胺
Labetalol 光活体与药理作用⏹
R R 体：有β阻滞作用⏹称为Dilevalol,有旋光性，[a ]-30.6°⏹
S R 体：有α1阻滞作用⏹
S S 异构体和R S 异构体无活性⏹药用（±）
N H H OH HO
O NH 2*
*
学习要求
⏹重点药物：盐酸普萘洛尔
⏹各类药物结构特点及作用特点
谢谢！。