唑来膦酸在骨质疏松中的应用

唑来膦酸在骨质疏松症治疗中的研究概况

一，骨质疏松症的概述

根据来自于世界卫生组织（WHO）的数据，骨质疏松症仅在欧洲，美国和日本的患病人数就高达7500万[1]。在美国，50岁以上人群中，骨质疏松的发病率达到55%[2]。据估计，全世界范围内大约有2亿的骨质疏松患者。骨质疏松症是一种因骨量低下、骨微结构破坏,导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病。骨质疏松性骨折增加了患者的病残率和死亡率,尤其是髋部骨折与患者死亡率升高密切相关[3]。

骨质疏松症(Osteoporosis，OP)是一种以骨量低下，骨微结构破坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病(世界卫生组织，WHO)。2001年美国国立卫生研究院(NlH)提出骨质疏松症是以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨髂系统疾病，骨强度反映了骨骼的两个主要方面，即骨矿密度和骨质量。该病可发生于不同性别和任何年龄，但多见于绝经后妇女和老年男性。骨质疏松症分为原发性和继发性二大类。原发性骨质疏松症又分为绝经后骨质疏松症(I型)、老年性骨质疏松症(II型)和特发性骨质疏松(包括青少年型)三种。绝经后骨质疏松症一般发生在妇女绝经后5～10年内;老年性骨质疏松症一般指老人70岁后发生的骨质疏松：而特发性骨质疏松主要发生在青少年，病因尚不明[4]。

流行病学，来自于2011年原发性骨质疏松症诊治指南的数据显示，2006年全国50岁以上人群的骨质疏松症总患病率，女性为20.7%，男性为14.4%，据此估算全国在50岁以上人群中骨质疏松症患者约有6944万。女性一生中发生骨质疏松性骨折的风险为40%，男性为13%[4]。

目前,骨质疏松症的诊断仍基于骨密度(BMD)测量的结果,该结果可以用绝对值(g/cm2)表示,也可通过与同性别、同种族正常青年人BMD的比较值(T值)来表示。对于绝经后女性和50岁及以上的男性,参照WHO诊断标准,基于双能X线吸收法(DXA)测定髋骨或脊柱的BMD值低于同性别、同种族健康成人的骨峰值不足1个标准差属正常;降低1~2.5个标准差之间为骨量低下(骨量减少);降低程度等于和大于2.5个标准差为骨质疏松;骨密度降低程度符合骨质疏松诊断标准、同时伴一处或多处骨折为严重骨质疏松。通常用T值表示,即T值≥-1.0为正常,-2.5

二，骨质疏松症的治疗

治疗骨质疏松症药物的分类，详见下表。

双磷酸盐可以抑制破骨细胞活性，也是骨质疏松症治疗当中的一线用药[6,7]。常用的口服双磷酸盐包括阿仑膦酸钠（ALN），利塞膦酸钠（RIS），伊班膦酸，主要是用于治疗绝经后骨质疏松（PMO），最初口服双磷酸盐被批准每日使用一次。每日治疗会导致较低的附着，同时双磷酸盐可以残存于长骨中，从而使得治疗倾向于更低的使用频率[8,9]。目前主流的使用方法为每周口服一次的阿仑膦酸钠，利塞膦酸钠，每一到两月一次口服伊班膦酸或是利塞膦酸钠，或者是每季度注射伊班膦酸，以及每年注射一次唑来膦酸[7]。

三，唑来膦酸治疗骨质疏松症的机制

唑来膦酸属于第三/第四代含氮的双磷酸盐，一般认为它是通过减少破骨细胞介导的骨吸收来发挥作用[10]。与其他的双磷酸盐相比，唑来膦酸与羟磷灰石

具有最强的亲和力，强弱顺序为唑来膦酸>阿仑膦酸钠>伊班膦酸钠>利塞膦酸钠>依替膦酸钠>氯屈膦酸钠[11]。还有多个独立研究表明，唑来膦酸可以抑制焦磷酸法尼酯合酶（FPP），一种脂质合成甲羟戊酸途径的关键酶，从而调整多种细胞进程，影响破骨细胞功能，包括破骨细胞介导的骨质吸收和诱导破骨细胞的凋亡[12,13]。唑来膦酸也具备最强的抑制FPP的作用[12]。

四，唑来膦酸治疗骨质疏松症的临床研究

HORIZON-PFT试验[14]，是一项随机，双盲，安慰剂对照，国际多中心的临床试验。在整个试验中，总共有7736例年龄为65-89岁的受试者参加试验，其中安慰剂组为3861例，唑来膦酸组为3875例，入选标准为股骨颈BMD T值≤-1.5，且至少有两处轻微的或者一处中等的脊柱骨折；T值≤-2.5，伴或者不伴脊柱骨折。试验共进行三年，其中安慰剂组出现形态学脊椎骨折的比例为10.9%，唑来膦酸组为3.3%，P值<0.001；髋骨骨折的发生率，安慰剂组为2.5%，唑来膦酸组为1.4%，P值为0.002。对于减少脊椎骨折的相对风险性，分别使用1年，2年或是3年的唑来膦酸，其可降低风险60%，71%，70%。整个试验中，唑来膦酸总体是安全的。

Hopkins RB等[15]在2011年报道了一项新的研究进展，一共系统的分析了30项随机安慰剂对照试验，共包括59209例患者，从而比较9种药物治疗绝经后骨质疏松的疗效。阿仑膦酸盐（6项），狄诺塞麦（1项），依替膦酸（8项），伊班膦酸（4项），雷洛昔芬（1项），利塞膦酸（7项），锶盐（2项），特立帕肽（1项）和唑来膦酸（1项）。研究者认为，特立帕肽，唑来膦酸和狄诺塞麦治疗绝经后女性的骨质疏松效果最好。

关于BMD的变化，同样是来自于HORIZON-PFT试验[15]，髋骨中BMD的变化，唑来膦酸组1，2,3年分别增加了2.6%，4.7%和5.5%，安慰剂组分别减少了1%，0.7%和0.9%；股骨颈中BMD的变化，唑来膦酸组1，2,3年分别增加了0.8%，2.2%和3.6%，安慰剂组分别减少了1.7%，2.1%和0.7%。

五，唑来膦酸的不良反应

唑来膦酸在临床使用过程中，有相当数量的不良反应发生，这是所有研究者和医生不可回避的问题，但同时也不应畏惧唑来膦酸不良反应的发生，更不可为此而忽视原本应有的治疗。

唑来膦酸，包括其他BPs，总体来说，一般耐受较好，尤其是第三代BPs。静脉注射BPs可能导致肾功能的改变，甚至急性肾损伤。当严格控制静脉注射的剂量和时间后，肾损伤极少出现。

临床上较为常见的是BPs注射或口服后出现的流感样症状（发热、骨骼肌肉疼痛），给予对症治疗后，可缓解，且多见于初次使用。目前，让人们更多关注BPs不良反应的是BPs相关的下颌骨坏死（osteoporosis of the jaw，ONJ）。

急性反应（APR），来自HORIZON-PFT试验的报道，见下表。

上表为患者初次接受唑来膦酸注射后3天内发生的APR。而在患者接受唑来膦酸第2次，第3次时，APR的发生率大幅下降[14]。

下颌骨坏死（ONJ）被认为是双磷酸盐应用中罕见却十分严重的并发症，目前相关发病机制研究还不是很多，似乎归因于双膦酸盐抗血管生成作用(和轻微损伤与炎症一起),在此区域引起缺血性改变。一般认为，ONJ的发生和应用双磷酸盐，癌症及化疗，免疫治疗，牙周疾病，感染等诸多因素有关。然而，由于唑来膦酸治疗骨质疏松为5mg/年，剂量和使用频率的大幅减少，也使得此类应用中ONJ的发生鲜有报道。Grbic JT等报道，包括5903例接受过唑来膦酸治疗骨质疏松症的患者，发现仅有1例ONJ发生，ONJ的发生率小于1/14200患者年[17]。

六，结语

唑来膦酸，第三代/第四代双磷酸盐，是已知上市的作用最强的双磷酸盐，对于其强大的疗效，并无争议。而其以往都是用于治疗肿瘤骨转移，疗效确切，同时，大量的临床研究也证明了唑来膦酸在骨质疏松症，尤其是绝经后骨质疏松症的治疗也有着非常不错的疗效。其主要特点体现为：高效，长效。高效：效果