法舒地尔 --课件

Rho激酶作用
属于Ras超家族成员之一
小的GTP酶，两种存在形态Rho-GDP
Rho-GTP
Rho蛋白作为分子开关控制细胞信号转导途径
使激活
鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF)
Rho-GDP
Rho-GTP
Rho-GTP
GTP酶活化蛋白（GAP)
使失活
Rho-GDP
Rho激酶特点
ROCK属于丝/苏氨酸蛋白激酶，分为 ROCKI(ROCKβ）和ROCK II（ROCKα）。
Nature reciews drug discovery,2005,4:387-398
• Rho激酶是第一个Rho效应器，是 丝/苏氨酸激酶，在细胞迁徙、增生 和存活等基础过程中起着重要的作 用，异常激活Rho/ROCK通路会导 致中枢神经系统的各种紊乱，成年 脊椎动物大脑和脊髓受损会激活 ROCK通路，从而进一步抑制了轴 突的生长和产生；在哺乳动物脊髓 损伤后，通过抑制ROCK通路可以 加速脊髓神经再生并恢复脊髓功能。 在脑卒中、脑炎、脑脱髓鞘性病、 老年痴呆和神经性疼痛的动物模型 中，通过抑制其Rho/ROCK通路来 达到治疗的目的也被证明是有效的。 因此，在治疗神经紊乱疾病方面， ROCK激酶抑制剂具有预防神经退 行性病变、刺激神经再生的潜力。
法舒地尔临床研究
法舒地尔对于急性缺血性中风临床疗效观察
100 2例 （2%）
发
生
率 （
50
％
）
治疗两周后神经系统症状 p＝０．００１３
14例 （18%）
JSS评分
恶化 没有改变 轻微改善 改善 显著改善
JSS=日本卒中量表
24例 （30%）
0
法舒地尔 ( n = ８１)
15例 （19%）
安慰剂 ( n =７９)
• 不良反应 大多数情况下不良反应在性质上是轻微的，并且是一过性的， 偶见颜面潮红、低血压、皮疹、罕见恶心、多尿、白细胞减少、 肝功能异常、头晕、腹痛等。
朗来的安全性更高
1462例患者的研究显示，法舒地尔再出血发生率与安慰剂相当。
结论：对上市后1462例安全性进行观察，结果显示安全性与三期临床试验安慰剂组及 治疗组相当，进一步说明法舒地尔安全性高，副作用小。
ROCK II主要在脑内表达，而ROCK I主要在 非神经元组织表达，包括心脏、肺、骨骼肌等。
ROCK是Rho蛋白的下游效应蛋白。 Rho蛋白(主要是Rho A)活化成Rho -GTP后，
通过与ROCK上的结合域结合，激活ROCK。
Rho系统
1985年，发现了一种ras基因的同源基因 （ras homologous gene），命名为rho基因
法舒地尔具有很好的 亲水性和亲脂性，亲 脂性则很容易通过血 脑屏障。
朗来®更高的质量标准
检测物质
盐酸法舒地尔 朗来®
原料药质量标准中杂质限度 制剂质量标准中单杂质限度 制剂质量标准中内毒素
0.3% 0.3% 5EV
0.1% 0.2% 1.4EV
朗来的质量标准更高，原料药质量标准中杂质限度0.1%；制剂质量标准中单杂质限度 0.2%；制剂质量标准中内毒素1.4EV
的阶形瀑布反应。
Nature reviews drug discovery 2005，4：387-398
法舒地尔临床研究
增加局部脑血流量，上调内皮细胞eNOS活性，减少梗死体积 ——Stork(卒中)
Stork 2005，36：2251-2257
法舒地尔临床研究
上调eNOS活性，增加脑血流、保护受损脑组织。 ——circulation《循环》
Stork 2005，36：2251-2257
法舒地尔临床研究
Rho激酶—唤起治疗神经系统疾病希望的药物靶点
法舒地尔临床研究
促进神经元轴突再生，加速运动功能恢复
Rho激酶激活
Rho激酶抑制
结论：突触生长抑制剂（黄点）可诱导神经突触生长损害。Rho激酶的激活通常是
其中决定性因素，
而Rho激酶抑制剂不仅预防突触生长抑制因子引起的损害，而且可以恢复引起损害
治疗脑缺血，神经损伤
✓脑梗死 ✓脑出血恢复期 ✓蛛网膜下腔出血后恢复期 ✓椎基底动脉供血不足 ✓短暂性脑缺血发作
朗来®用法用量
• 用法用量推荐 成人一日2~3次，每次1瓶（35mg）溶于50~100ml的生理盐 水或葡萄糖注射液中静脉滴注，每次静滴时间为30分钟。
• 禁忌症 出血患者：颅内出血（特指脑实质出血） 可能发生颅内出血的患者 低血压患者（使用本剂有时会出现低血压）
结论：法舒地尔对于微血管心绞痛的治疗有作用。
Journal of the American College of Cardiology Vol.41.No.1,2003
法舒地尔临床研究
对微血管性心绞痛（X综合征）的治疗
结论：显著减轻冠状动脉微血管痉挛后心肌缺血症状。
Journal of the American College of Cardiology Vol.41.No.1,2003
.Y-X. Wang et al. / European Journal of Pharmacology 512 (2005) 215–222
法舒地尔临床研究
提高稳定性心绞痛患者运动耐量
结论：法舒地尔组的运动持续时间是显著高于硝酸甘油组的，运动至ST段降低所需时间， 法舒地尔组也是明显高于硝酸甘油组
治疗多种原因引起的缺血性 心血管疾病
靶向解除血管痉挛 ✓ 不影响正常血压及心率 ✓心绞痛 ✓介入治疗
✓
37
谢谢！
法舒地尔临床研究
法舒地尔对于急性缺血性中风临床疗效观察
疾病发作后一个月的临床结局
100 1例 （1%）
发
生
率 （
50
％
51例
）
（63%）
p＝０．００１５
8例 （10%）
mRS评分
恶化 没有改变 轻微改善 改善 显著改善
mRS=改良Rankin量表
35例 （44%）
0
法舒地尔 ( n =８１)
安慰剂 ( n =７９)
Rho激酶
Rho蛋白
Rho蛋白属于Ras超家族，
为Ras homologous的缩写，
小的GTP酶，两种存在形态：
Rho-GDP
Rho-GTP
Rho激酶 (Rho associated kinase, ROCK)，是Rho的下 游效应分子，分为ROCK I 和 ROCK II 。前者主要存在 于心脏、 肺、 骨胳肌等细 胞; 后者主要表达在大脑和骨 骼肌细胞等。两者具有高同 源性。
二、法舒地尔在心内科的应用
法舒地尔作用机制
朗来 甲磺酸法舒地尔
27
Otsuka T, et al. Circ J. 2006;70(4):402-8
Rho激酶活化的病理过程
《2010年中 国肺高血压诊
治指南》
——专家共识
《中国医学前沿杂志（电2子8 版）》 2011 年 第 3 卷 第 2 期
J.Leukoc.Biol 2006,79:923-931
pb/g
法舒地尔临床研究
抑制氧自由基产生，减少细胞凋亡 ——cell mol neurobiol
结论：朗来能够抑制氧自由基的产生，抵抗细胞凋亡。（###P＜0.001 vs 对照； *P＜0.05、 **P＜0.01、 ***P＜0.001 vs H2O2）
Rho激酶
是rho基因表达的产物，属ras基因超家族的一个亚群， 为小GTP结合蛋白（小G蛋白）的一种。
是Rho蛋白的底物，为一种蛋白磷酸化酶（即激酶）， 故命名为Rho激酶（Rho Kinase，简称ROCK）。 可促进肌球蛋白轻链(MLC)的磷酸化。
一、 法舒地尔在神经内科的应用
Rho激酶抑制剂作用机制
2014 朗来®产品介绍
March 7, 2020
法舒地尔概述
• 法舒地尔Fasudil为5异喹啉磺酰胺衍生物
• 国际上唯一一个已经 上市的Rho激酶抑制剂。
• 21世纪以来逐渐成为 全世界学者对于心脑 血管及其他疾病新的 研究热点
朗来®产品
O O
SN
NH
. H3CSO3H

化学名称：六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1(H)-1，4-二氮杂卓甲磺酸盐 ； 分子式：C14H17N3O2S.CH4O3S
肌球蛋白氢链 磷酸酶
朗来
抑制
Rho 激酶 激活
肌球蛋白 轻链
LIM 激酶
肌动蛋白肌球蛋白 相互作用
血管痉挛、炎性反 应、血栓形成、神 经元细胞轴突损伤
其他载体 崩溃响应 中介蛋白
生长锥崩溃
缺血性 脑卒中
Nature reviews drug discovery 2005，4：387-398
Rho激酶，靶向治疗神经系统疾病 的希望
结论：随着法舒地尔浓度的增加，eNOS表达量也是同步随之增加的。说明法舒地 尔可以上调eNOS活性，增加脑血流、进而保护受损脑组织。
Circulation 2002，106：57-62
法舒地尔临床研究
抑制炎性介质产生，减轻炎症反应
肿 瘤 坏 死 因 子 （ ）
结论：法舒地尔能够显著抑制炎性介质产生，减少炎细胞的浸润，进而减轻组织的炎 症反映。（*P<0.05 法舒地尔 Vs PBS；#P<0.05 PBS Vs 对照）
法舒地尔临床研究
Rho激酶参与低氧引起的内皮eNOS的下调
研究表明：低氧引起的eNOS表达的降低是通过Rho激酶介导的，Rho激酶抑制剂可 能对低氧引起的肺动脉高压具有治疗的价值。是有效的肺血管扩张剂。
29
Rho激酶活化的病理过程
法舒地尔临床研究
11例稳定性心绞痛患者和9例胸疼综合征患者进行冠脉造影，先后 动脉内给予硝酸甘油和静脉滴注法舒地尔，观测对冠状动脉内径的 影响
结论：法舒地尔的作用显著改善冠状动脉内经
Otsuka T, et al. Circ J. 2006;70(4):402-8
法舒地尔临床研究
对稳定性心绞痛患者的作用
结论：法法舒地尔对于越是狭窄处的血管直径作用越是有效。
法舒地尔临床研究
有效防止血管纤维化，抑制心血管重构
结论：法舒地尔可以有效防止由血管紧张素Ⅱ所导致的血管纤维化，进而抑制心血管重构。 （*P<0.05 Vs对照组，#P<0.05 Vs血管紧张素Ⅱ）
Vicari RM, et al. J Am Coll Cordiol. 2005;46(10):1803-11
法舒地尔临床研究
对微血管性心绞痛（X综合征）的治疗
基线 正常的左冠状动脉
乙酰胆碱 心电图ST段压低，但造 成影显示无心外膜血管痉 挛发生
法舒地尔+乙酰胆碱 心电图ST段正常，造影 显示无心外膜血管痉挛发 生
法舒地尔适应症
预防和改善蛛网膜下腔 出血术后的脑血管痉挛 及其引起的脑缺血症状。
法舒地尔临床研究
减少脑梗死体积和促进神经功能恢复 ——Stork(卒中)
法舒地尔临床研究
有效增加局部脑血流量，减少脑梗死体积
结论：与对照组相比在中心梗死区和半暗区，法舒地尔治疗组的整个中心梗死区是 更小的，说明法舒地尔能够改善缺血区脑血流量，进而减少脑梗死体积。