药物多晶型及分析方法剖析

第二节 X射线粉末衍射法
一、 X射线衍射原理
1、衍射: 两个波长相同、光程差一定的波 2、晶体的X射线衍射 晶体的原子间距和X射线波长属同一个数量级 10-10m 次级X射线
平面点阵 1 平面点阵2
布拉格方程式 2d sin θ = nλ
d 晶面间距
氨苄青霉素4 种固相的典 型粉末样图
3、X射线粉末衍射图
第四章 药物多晶型及其分析方法
第一节
药物多晶型 第二节 X射线粉末衍射法 第三节 热分析法 第四节 其他药物晶型分析法
第一节
一、概念
药物多晶型
药物的多晶型：同一化学组成的药物，具有两种或两 种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象。 合成药物：甾体激素67% 、巴比妥63% 、磺胺40% 抗生素：无味氯霉素、利福霉素类、四环素类、半 合成青霉素类、头孢菌素类、红霉素类、 新生霉素类、多稀类抗生素等 植化生化药品等 500多种
例 磺胺-5-甲氧嘧啶 有3种多晶型物、2种水合物及1种无定型物。 将多晶型物Ⅱ、Ⅲ分别与20%阿拉伯胶浆及单糖浆 的混合液中制成4%的混悬液，经人口服后，测定血 药浓度——时间曲线。 市售的磺胺-5-甲氧嘧啶制剂，主要含Ⅲ型。
吸收速率 1.4倍
Khalil S等. J Pharm Sci，61，1615，1972
四、多晶型的产生及其影响因素 • 结晶是一个复杂的过程，物质在结晶时由于受各种因 素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使 分子或原子在晶格空间排列不同，从而形成不同的晶 体结构。
1、结晶工艺和条件
温度、压力、冷却速度、溶剂 、干燥工艺条件、研磨 微粉化等。 2、赋形剂和其他添加剂 [例]磺胺甲噁唑
（3）稳定性
稳定型
熔点高，化学稳定性最好，但溶解度、溶 出速度最低。
亚稳定型 稳定性虽低于稳定型，但常温下仍比不稳 定型稳定，且有较高的溶解度和溶出速度.
不稳定型
•亚稳定型易转变为稳定型而影响疗效，应采取措施阻 止转型，促使药物亚稳定型稳定化。
例
利福平
1976年以前国产的利福平都是无定形，稳定性差，分 子内部容易发生氧化、水解及转化，故无法保证有效 期。 1977年改变工艺条件后，得到亚稳晶型产品，质量显 著提高。
对于固体制剂、半固体制剂、混悬剂等剂型，应注 意药物是否存在多晶型。
二、多晶型对药物性质的影响 1、多晶型与药物的理化性质

密度、熔点、硬度、外观、溶解性和稳定性等
（1）熔点
•有的多晶型药物的熔点明显不同，但也有部分药物多 晶型之间熔点相差幅度较小，甚至无差别。
•熔点可作为确定固体药物是否存在多晶型的初步检测 （2）溶解性 •在水中的溶出速度、溶解度、溶解过程的热力学函数 不同。
水混悬剂不稳，在贮存中转变为半水合物
甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮（PVP），蔗糖等高分 子化合物可延缓或阻止，但羧甲基纤维素钠可加快。
沉淀条件的选择
[晶型沉淀的沉淀条件]
稀、热、慢、搅、陈 [无定型沉淀的沉淀条件]
浓、热、快、后稀搅、电解质、不陈化（趁热过滤）

Hale Waihona Puke Baidu





无味氯霉素：无效晶型A经过熔融（87～89℃）和快 速冷却，即可转变为有效的B晶型。 磺胺甲噁唑：温度，晶型互变；控制冷却和结晶速度 可选择性制备Ⅰ型和Ⅱ型。 利福平是70年代热点，存在10余种多晶型或溶剂加成 物，众多的OH，CO，NH基团易形成多种氢键结合 方式及构型；国产主要3种，A\B\SV, A\B吸收良好, SV差,血药浓度低。溶剂：丁醇、丙酮、乙醇 乳糖酸红霉素：冷冻干燥A型、喷雾干燥B 型。 甲吲噻腙：研磨晶型转变为无定性，溶解速率增大了 10倍，改变了原晶型物溶解性低，吸收不良等缺点， 增加了生物活性。但在贮存中新鲜研磨的无定性物又 有转变为晶型物的趋势。 甾体化合物、磺胺类、红霉素等也可经研磨粉化而引 起晶型转变。
并非所有药物多晶型均显示出显著的生物利用度差 异。
例：法莫替丁有两种晶型A、B，分别压片，人体口服 给药，A晶型片剂口服生物利用度为46.8%，B晶型片 剂口服生物利用度49.1%，经统计学处理，表明无显著 性差异。 这可能是由于法莫替丁分子上带有胍基的碱性化合物， 在酸性胃液中能迅速溶出，成为溶液状态，晶型差别 的影响已不存在，因此法莫替丁的A，B晶型对生物利 用度没有显著影响。
2、多晶形与固体制剂的生物利用度和药效
药物晶型不同，溶解度和溶出速率不同，直接影响到
药物的生物利用度和药效。
例 无味氯霉素
氯霉素的棕榈酸酯，本身无效，在体内经酯酶水解， 释放出氯霉素。 A型----稳定型 难被酯酶水解，溶出速度慢，难 吸收，无药效。 B型----亚稳型 易被酯酶水解，溶出速度快，易 吸收，血药浓度为A型的7倍，疗效高。 C型----亚稳型 易变为A型，溶出速度介于A、 B之间，血药浓度不高，与A型同称为“非活性型”。 我国在1975年以前生产的无味氯霉素原料、片剂、 胶囊都为无效的A型。
特点：准确度高，分辨能力强。
每一种晶体的X射线粉末衍射图，几乎同人的指纹一 样，它的衍射线的分布位置和强度有着特征性规律， 因而成为物相鉴定的基础，在药物多晶的定性与定量 方面起着决定性作用。
二、X射线粉末衍射实验技术
1、辐射源
• 以铜、钼、铁、铬等元素为阳极靶材料的真空管 •一般采用靶元素的Kα线，用滤光片除去别的辐射。 2、粉末衍射仪 • 衍射角、衍射强度、晶面间距
三、药物多晶型的研究意义 研究药物的多晶型现象的工作，当前已成为日常控 制药物生产和新药剂型确定前设计所不可缺的重要组 成部分。 晶型保护 了解某种药物的多晶型物及其性质后，将有助于解 决下列间题: （1）保证在制备和贮存过程中药物在剂型中物理的、 化学的稳定性; （2）提高药物的生物利用度，减少毒性，增进疗效; （3）保证每批生产的药物间的等效性; （4）改善药物粉末的压片性能; （5）防止药物在制备或贮存中产生不良晶型而影响质 量。
• 注意：相对衍射强度，相对于最强衍射线。
3、制样 • 用玛瑙研钵把样品小心研磨成细粉（数微米），但 要注意晶型转变。 • 衍射线强度的影响因素：晶体的原子的性质、实验 条件