单硝酸异山梨酯阿司匹林缓释片在人体内的药动学及生物等效性
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Ａｇｉｌｅｎｔ １ １００型高效液捆色谱系统，包括二元裂翱在线
（２）为非甾体抗炎药，小剂量２有抗血小板聚集和抗
血栓形成的作用。１和２作用机制不同，联合用药对
脱气机、ＭＳＤ两极杆质谱检测器、紫井梭测器、柱湓箱、 自动进样器和化学Hale Waihona Puke Baidu作站（Ａｇｉｌｅｎｔ公司）。 受试制翔（零）：１－２复方缓释片《ｔｈ东毅华测药毅份有
６０ｍｇ、２
气（Ｎ２）温度２５０℃，毛细管电压４ｋＶ；负离子检 测方式，碎片电压７５Ｖ，扫描时间０．７２ｓ。用于
选择离子检测（ＳＩＭ）定量分析的离子ｍ／ｚ ２５０（１， ［Ｍ＋ＣＨ３ＣＯＯ］一）和ｍ／ｚ １７９（４，［Ｍ—Ｈ］－）。 在上述条件下，生物样品中内源性物质不干扰 ｌ并ｔ１４的测定，１署１１４的保留时间均为５．１ｍｉｎ。 ２．２．２溶液配制 １对照品贮备液：精密称取ｌ对照品４０ｍｇ，置 ２５ｍｌ量瓶中，用甲醇溶解并定容得１浓度为１．６ｍｇ／ｍｌ 的贮备液。 ４溶液：精密称取４对照品８０ｍｇ，置５０ｍｌ量瓶 中，用甲醇溶解并定容得４浓度为１．６ｍｇ／ｍｌ的贮备 液，再用水．甲醇（７５：２５）（溶剂）稀释制成４浓度为 １．５Ｉ－ｔｇ／ｍｌ的内标工作液。 ２．２．３血样处理 取血浆０．４ｍｌ，加入４内标工作液５０１ａｌ，涡旋 混匀，加入乙酸乙酯４ｍｌ，涡旋混匀ｌｍｉｎ，离心 （３０００ｒ／ｍｉｎ）１２ｍｉｎ，取上层有机相置另一试管中， ４５℃水浴下氮气吹干，加入溶剂１５０１ａｌ溶解，离心 （３０００ｒ／ｍｉｎ）后取上清液待测。 ２．２．４标准曲线 精密量取ｌ对照品贮备液适量，用溶剂稀释成 ｌ浓度分别为０．１、０．２、０．４、０．８、１．６、３．２、６．４、 ９．６１ａｇ／ｍｌ的系列溶液。取空白血浆０．４ｍｌ，分别加入 上述系列溶液５０Ｉ－ｔｌ，得ｌ血药浓度分别为０．０１２５、 ０．０２５、０．０５、０．１、０．２、０．４、０．８、１．２¨ｇ／ｍｌ的血浆 样品。按“２．２．３”项下操作后进样测定，以ｌ浓度 （ｃ）为横坐标，１与４的峰面积比（ｙ）为纵坐标，采 用加权（１／ｃ２）最小二乘法进行回归，回归方程为：
ＡＢＳＴＲＡＣＴ：Ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ
ｏｒ
ａ
ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ
ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ
ｄｅｓｉｇｎ．ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｅｓ ａｎｄ ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ ａｆｔｅｒ ｓｉｎｇｌｅ
ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｏｓｅ ｏｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ ｍｏｎｏｎｉｔｘａｔｅ／ａｓｐｉｒｉｎ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ・ｒｅｌｅａｓｅ ｔａｂｌｅｔｓ（ｔｅｓｔ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）．
Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ Ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ Ｍｏｎｏｎｉｔｒａｔｅ ａｎｄ Ａｓｐｉｒｉｎ Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ—Ｒｅｌｅａｓｅ Ｔａｂｌｅｔｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎ
ＨＵ Ｙｕ－ｑｉｎ，ＺＨＡＮＧ Ｙｕｎ－ｈａｏ，ＨＯＵ Ｙａｎ－ｎｉｎｇ （Ｓｔａｔｅ Ｂａｓｅｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ，ＢｅｔｈｕｎｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｅａｃｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｈ爹ｉａｚｈｕａｎｇ ０５００８２）
收稿日期：２００８－０５．２０ 作者简介：胡疆钦（１９６８）。男，副主任药师，从事药物分析和药物 谚力学彘｝｝究。
Ｔｅｌ．．０３ｌ￡－８７９７８５０３：０１３１９１８５０５７７
限公司，规格每片含ｌ ６０ｍｇ、２ ７５ｒａｇ，批号０５０６０２）；参 比制剂（Ｒ）：１缓释片（商品名：再佳，南京臣功制药有限 公霭，竣格１ ６０ｍｇ，李｝｜：号０５０６００１），２耢溶冀（青菇黧风集 团黄海制药有限责任公司，规格２ ２５ｍｇ，批号０４０８２１２）。
２．２
ｌ血药浓度测定
２．２．１测定条件
色谱条件：色谱柱Ｚｏｒｂａｘ ＸＤＢ．Ｃ１８柱（２．１ｍｉｎｘ
１
５０ｍｍ，５“ｍ），Ｚｏｒｂａｘ ＸＤＢ—Ｃ８保护柱（２．１
ｍｉｎｘ
２方法与结果 ２．１试验方案
１２．５ｒａｍ，５“ｍ）；柱温３０℃；流动相Ａ ０．０１％ 冰乙酸，流速０．１ ５ｍｌ／ｍｉｎ；流动相Ｂ甲醇，流速 ０．０５ｍｌ／ｍｉｎ．进样量５ｕｌ。
中阑医药工业杂志Ｃｈｉｎｅｓｅ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２００８，３９（１０）
・７５３・
单硝酸异山梨酯阿司匹林缓释片在人体内的药动学及生物等效性
胡玉钦，张运好，侯艳宁
（自求恩图际和平医院，国家药品临床研究基地，河北石家庄０５００８２）
摘要：２０名健康受试者随机交叉单剂量（单硝酸异山梨酯６０ｍｇ和阿司贩林７５ｍｇ）和多剂量口服单硝酸异山梨酯阿司逍林 缓释片（受试制剂）、单硝酸异山梨酯缓释片及阿司匹林肠溶片（参比制荆）后，分别采用ＨＰＬＣ－ＭＳ法和ＨＰＬＣ－ｕＶ法测定， 入庭浆串鼙麓酸异国黎醚秘承扬酸浓度。药动学参数冤文巾表ｌ帮表２。经双攀鲷锺垒验结果表臻，骧荸磷酸努基鬃酯为辩 究对象，两制荆具有嫩物等效性；以阿司匹林为研究对象，两制剂的吸收程度相当，但受试制剂吸收速度较快。 关键词：单硝酸异山梨酯；阿司暇林；水杨酸；药动学；生物等效性；液相色谱・质谱 审圈分类考：Ｒ９２６ 文蒎标谈褐：Ａ 文章编号：１００１—８２５５《２００８）１０－０７５３－０５
７５ｍｇ），用温开水２５０ｍｌ送服。
分别在服药前和服药后０．２５、０．５、ｌ、１．５、２、 ３、４、５、６、８、１０、１２、１４、２４、３６ｈ从肘静脉 取血３ｍｌ，置肝素抗凝试管中，离心（３０００ｒ／ｍｉｎ） １０ｍｉｎ，分离血浆，一２０℃冻存备用。
２．１．３多剂量试验
２０名健康男性受试者，年龄（２１土１）岁，体重 （６３．９士５．０）ｋｇ，身高（１．７３士０．０５）ｍ。试验前晚进清 淡晚餐后禁食，于翌晨分别口服相同剂量Ｔ和Ｒ制 剂（１ ６０ｍｇ、２ ７５ｍｇ，每２４ｈｎ＆药一次，共７次）， 用温开水２５０ｍｉ送服。每天服药后２ｈ统一进餐，分 别在服药ｄ４、ｄ５、ｄ６、ｄ７早晨服药前与ｄ７天服药后
ａｎｄ ＨＰＬＣ—ＵＶ ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔ耱ｍａｉｎ
ｐｈａｒｍａｅｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｗｅｒｅ ｓｈｏｗｅｄ
ｉｎ硒ｌ
ａｎｄ
Ｔａｂ２．Ｔｈｅ ｔｅｓｔ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｓｈｏｗｅｄ ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ ｍｏｎｏｎｉｔｒａｔｅ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｗｉｔｈ ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ ｍｏｎｏｎｉｔｒａｔｅ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅ ｔａｂｌｅｔｓ．ａｎｄ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ ＡＵＣ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｓｐｉｒｉｎ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｗｉｔｈ ａｓｐｉｒｉｎ ｅｎｔｅｒｉｃ．ｃｏａｔｅｄ ｔａｂｌｅｔｓ，ｂｕｔ ｔｈｅ ｔｅｓｔ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｗａｓ ｍｏｒｅ ｒａｐｉｄｌｙ ａｂｓｏｒｂｅｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｓｐｉｒｉｎ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｔｈａｎ ｔｈｅ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ． Ｋｅｙ
Ｗｏｒｄｓ：ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ
ｍｏｎｏｎｉｔｒａｔｅ；ａｓｐｉｒｉｎ；ｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ；ｐｈａｎｎａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ；ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ；ＨＰＬＣ－ＭＳ
单磷酸羿由梨醮阿司匹棒缓释片Ｉ圭ｔＮａｐｐ公 司研制，子１９９８年在英国上市，用于预防心绞痛
治疗心绞痛秘心脏瘸的ｌｌ麓预防鸯粳翔作用娃’。本
Ｅ－ｍａｉｌ：Ｎｏｒｍａｎｈｕ＠ｔｏｍ．ｃｏｍ
万方数据
・７５４・
中国医药工业杂志Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ
２００８，３９（１０）
１对照品（批号１００６９４－２００４０１）、水杨酸（３）对照品（批号 ０１０６．９７０２）和茶碱（４）对照品（内标１，批号１００１２１．１９９９０３） 均由中国药品生物制品检定所提供（供含量测定用）。对羟 基苯乙酮（５）对照品（内标２，本院制剂室，含量９９．５％）。
・７５５・
Ｙ＝４．８５３３ｃ－０．００２３（ｒ－－－Ｏ．９９９６）。表明血浆中ｌ浓度在 Ｏ．０１２５～１．２１ａｇ／ｍｌｌ内线性关系良好。最低定量浓度 为０．０１２５１ａｇ／ｍｌ。 ２．２．５精密度与回收率试验 按上述方法配制１浓度为０．０２５、０．２、Ｏ．８“ｇ／ｍｌ 的血浆样品，每个浓度６份，每天制备并测定， 随行标准曲线，共４ｄ。结果日内ＲＳＤ（％，刀＝６） 分别为８．９、２．８和２．１，日间ＪＲＳＤ（％，刀＝４）分别为 ４．８、４．４和１．４。方法回收率分别为９５．４、９９．１和９５．５ （％，ｎ＝２４）。１峰面积与相应浓度对照品溶液的峰 面积比值计算提取回收率，３个浓度血浆样品中ｌ的 提取回收率分别为（８５．３士３．７）％、（８５．３＋０．７）％和 （８７．６士１．１）％。
ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ ｍｏｎｏｎｉｔｒａｔｅ ＳＵＳｔａｉｌｌｅｄ．ｒｅｌｅａｓｅ ｔａｂｌｅｔｓ ａｎｄ ａｓｐｉｒｉｎ ｅｎｔｅｒｉｃ．ｃｏａｔｅｄ ｔａｂｌｅｔｓ（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）ｉｎ ２０ ｈｅａｌｔｈｙ ｍａｌｅ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ ｗｅｒｅ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄ．Ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ ｍｏｎｏｎｉｔｒａｔｅ ａｎｄ ｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｉｎ ｐｌａｓｍａ ｗｅｒｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ＨＰＬＣ．ＭＳ
０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、８、１０、１２、
１４、２４、３６ｈ从肘静脉取血３ｍｌ，置肝素抗凝试管 中，离心（３０００ ｒ／ｍｉｎ）ｌ Ｏｍｉｎ，分离血浆，－２０℃冻 存备用。
万方数据
中国医药工业杂志Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ２００８，３９（１０）
２．ｍ受试对象与试验设计
试验前，受试者进行病史询问和体格检查，包 括心电图、胸透、肝功、肾功、血常规、尿常规和
质谱检测条件：电喷雾（ＥＳＩ）离子化源，雾
化气压力ｌ ８ｐｓｉ，干燥气（Ｎ２）流速ｌ ＯＬ／ｍｉｎ，干燥
乙肝表面抗原检查等。试验前２周内不服用任何药
物，受试期间禁用烟酒及其它含咖啡因、可可碱、 茶碱的饮料，禁止剧烈运动。试验方案获得本院医 学伦理委员会的批准，试验前均签署知情同意书。 受试期间由主治医师监护。 采用两制剂两周期交叉试验设计。将受试者按 体重指数随机分为２组，分别口服相同剂量Ｔ和Ｒ制 剂，服药２ｈ后方可饮水，４ｈ和１ Ｏｈ后统一进餐，清 洗期为ｌ周。 ２．１．２单剂量试验 ２０名健康男性受试者，年龄（２２４－２）岁，体重 （６３．０士５．６）ｋｇ，身高（１．７３士０．０５）ｍ。试验前晚进 清淡晚餐后禁食，于翌晨分别口服相同剂量Ｔ和Ｒ 制剂（１
２．３
醇的加入量由０．４ｍｌ改为０．３８ｍ１）后进样分析，以３ 浓度（ｃ）为横坐标，３与内标５峰面积之比（ｙ）为纵坐 标，采用加权（１／ｃ２）最ｄ、－－－乘法进行回归，回归方 程为：Ａ＝６４２０ｃ－－０．０３０３（ｒ＝Ｏ．９９９０）。结果表明，血 浆中３浓度在０．１２５＇－－１２ｐ．ｇ／ｍｌ内线性关系良好。３的 最低定量浓度为０．１２５１．ｔｇ／ｍｌ。 ２．３．５精密度与回收率试验 按上述方法配￥１Ｊ３浓度为０．２５、２、８Ｉ．ｔｇ／ｍｌ的 含药血浆样品，每个浓度６份，每天制备并测定， 随行标准曲线，共４ｄ。结果日内ＲＳＤ（％，ｎ＝６） 分别为６．０、１．６和５．９，日间尺ＳＤ（％，ｎ＝４）分别为 ６．３、５．０和３．１，方法回收率分别为９９．６、９６．１和９４．８ （％，ｎ＝２４）。３峰面积与相应浓度对照品溶液的峰 面积比值计算提取回收率，３个浓度血浆样品中３的 提取回收率分别为（８４．５＋５．８）％、（９５．２士２．２）％和 （９８．４＋１．６）％。 ２．４药动学参数及生物等效性评价 ２．４．１数据处理 由ＤＡＳ统计软件，计算各药物动力学参数。
研究以ｌ缓释片和２肠溶片为参比制剂，研究了１—２
和继发性心肌梗死。单硝酸异山梨酯（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ
ｍｏｎｏｎｉｔｒａｔｅ，１）霹松弛盘管平滑嚣惩，使周阑血管舒 张，外周阻力减少，回心血量减少，心排出量降 低，从丽降低心肌耗氧量，缓解心绞痛。阿司匹林
复方缓释制剂的药动学和生物等效性，为临床合理
翔药耩莼品注册提供科学依据。 ｌ仪器与试药
（２）为非甾体抗炎药，小剂量２有抗血小板聚集和抗
血栓形成的作用。１和２作用机制不同，联合用药对
脱气机、ＭＳＤ两极杆质谱检测器、紫井梭测器、柱湓箱、 自动进样器和化学Hale Waihona Puke Baidu作站（Ａｇｉｌｅｎｔ公司）。 受试制翔（零）：１－２复方缓释片《ｔｈ东毅华测药毅份有
６０ｍｇ、２
气（Ｎ２）温度２５０℃，毛细管电压４ｋＶ；负离子检 测方式，碎片电压７５Ｖ，扫描时间０．７２ｓ。用于
选择离子检测（ＳＩＭ）定量分析的离子ｍ／ｚ ２５０（１， ［Ｍ＋ＣＨ３ＣＯＯ］一）和ｍ／ｚ １７９（４，［Ｍ—Ｈ］－）。 在上述条件下，生物样品中内源性物质不干扰 ｌ并ｔ１４的测定，１署１１４的保留时间均为５．１ｍｉｎ。 ２．２．２溶液配制 １对照品贮备液：精密称取ｌ对照品４０ｍｇ，置 ２５ｍｌ量瓶中，用甲醇溶解并定容得１浓度为１．６ｍｇ／ｍｌ 的贮备液。 ４溶液：精密称取４对照品８０ｍｇ，置５０ｍｌ量瓶 中，用甲醇溶解并定容得４浓度为１．６ｍｇ／ｍｌ的贮备 液，再用水．甲醇（７５：２５）（溶剂）稀释制成４浓度为 １．５Ｉ－ｔｇ／ｍｌ的内标工作液。 ２．２．３血样处理 取血浆０．４ｍｌ，加入４内标工作液５０１ａｌ，涡旋 混匀，加入乙酸乙酯４ｍｌ，涡旋混匀ｌｍｉｎ，离心 （３０００ｒ／ｍｉｎ）１２ｍｉｎ，取上层有机相置另一试管中， ４５℃水浴下氮气吹干，加入溶剂１５０１ａｌ溶解，离心 （３０００ｒ／ｍｉｎ）后取上清液待测。 ２．２．４标准曲线 精密量取ｌ对照品贮备液适量，用溶剂稀释成 ｌ浓度分别为０．１、０．２、０．４、０．８、１．６、３．２、６．４、 ９．６１ａｇ／ｍｌ的系列溶液。取空白血浆０．４ｍｌ，分别加入 上述系列溶液５０Ｉ－ｔｌ，得ｌ血药浓度分别为０．０１２５、 ０．０２５、０．０５、０．１、０．２、０．４、０．８、１．２¨ｇ／ｍｌ的血浆 样品。按“２．２．３”项下操作后进样测定，以ｌ浓度 （ｃ）为横坐标，１与４的峰面积比（ｙ）为纵坐标，采 用加权（１／ｃ２）最小二乘法进行回归，回归方程为：
ＡＢＳＴＲＡＣＴ：Ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ
ｏｒ
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ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ
ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ
ｄｅｓｉｇｎ．ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｅｓ ａｎｄ ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ ａｆｔｅｒ ｓｉｎｇｌｅ
ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｏｓｅ ｏｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ ｍｏｎｏｎｉｔｘａｔｅ／ａｓｐｉｒｉｎ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ・ｒｅｌｅａｓｅ ｔａｂｌｅｔｓ（ｔｅｓｔ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）．
Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ Ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ Ｍｏｎｏｎｉｔｒａｔｅ ａｎｄ Ａｓｐｉｒｉｎ Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ—Ｒｅｌｅａｓｅ Ｔａｂｌｅｔｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎ
ＨＵ Ｙｕ－ｑｉｎ，ＺＨＡＮＧ Ｙｕｎ－ｈａｏ，ＨＯＵ Ｙａｎ－ｎｉｎｇ （Ｓｔａｔｅ Ｂａｓｅｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ，ＢｅｔｈｕｎｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｅａｃｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｈ爹ｉａｚｈｕａｎｇ ０５００８２）
收稿日期：２００８－０５．２０ 作者简介：胡疆钦（１９６８）。男，副主任药师，从事药物分析和药物 谚力学彘｝｝究。
Ｔｅｌ．．０３ｌ￡－８７９７８５０３：０１３１９１８５０５７７
限公司，规格每片含ｌ ６０ｍｇ、２ ７５ｒａｇ，批号０５０６０２）；参 比制剂（Ｒ）：１缓释片（商品名：再佳，南京臣功制药有限 公霭，竣格１ ６０ｍｇ，李｝｜：号０５０６００１），２耢溶冀（青菇黧风集 团黄海制药有限责任公司，规格２ ２５ｍｇ，批号０４０８２１２）。
２．２
ｌ血药浓度测定
２．２．１测定条件
色谱条件：色谱柱Ｚｏｒｂａｘ ＸＤＢ．Ｃ１８柱（２．１ｍｉｎｘ
１
５０ｍｍ，５“ｍ），Ｚｏｒｂａｘ ＸＤＢ—Ｃ８保护柱（２．１
ｍｉｎｘ
２方法与结果 ２．１试验方案
１２．５ｒａｍ，５“ｍ）；柱温３０℃；流动相Ａ ０．０１％ 冰乙酸，流速０．１ ５ｍｌ／ｍｉｎ；流动相Ｂ甲醇，流速 ０．０５ｍｌ／ｍｉｎ．进样量５ｕｌ。
中阑医药工业杂志Ｃｈｉｎｅｓｅ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２００８，３９（１０）
・７５３・
单硝酸异山梨酯阿司匹林缓释片在人体内的药动学及生物等效性
胡玉钦，张运好，侯艳宁
（自求恩图际和平医院，国家药品临床研究基地，河北石家庄０５００８２）
摘要：２０名健康受试者随机交叉单剂量（单硝酸异山梨酯６０ｍｇ和阿司贩林７５ｍｇ）和多剂量口服单硝酸异山梨酯阿司逍林 缓释片（受试制剂）、单硝酸异山梨酯缓释片及阿司匹林肠溶片（参比制荆）后，分别采用ＨＰＬＣ－ＭＳ法和ＨＰＬＣ－ｕＶ法测定， 入庭浆串鼙麓酸异国黎醚秘承扬酸浓度。药动学参数冤文巾表ｌ帮表２。经双攀鲷锺垒验结果表臻，骧荸磷酸努基鬃酯为辩 究对象，两制荆具有嫩物等效性；以阿司匹林为研究对象，两制剂的吸收程度相当，但受试制剂吸收速度较快。 关键词：单硝酸异山梨酯；阿司暇林；水杨酸；药动学；生物等效性；液相色谱・质谱 审圈分类考：Ｒ９２６ 文蒎标谈褐：Ａ 文章编号：１００１—８２５５《２００８）１０－０７５３－０５
７５ｍｇ），用温开水２５０ｍｌ送服。
分别在服药前和服药后０．２５、０．５、ｌ、１．５、２、 ３、４、５、６、８、１０、１２、１４、２４、３６ｈ从肘静脉 取血３ｍｌ，置肝素抗凝试管中，离心（３０００ｒ／ｍｉｎ） １０ｍｉｎ，分离血浆，一２０℃冻存备用。
２．１．３多剂量试验
２０名健康男性受试者，年龄（２１土１）岁，体重 （６３．９士５．０）ｋｇ，身高（１．７３士０．０５）ｍ。试验前晚进清 淡晚餐后禁食，于翌晨分别口服相同剂量Ｔ和Ｒ制 剂（１ ６０ｍｇ、２ ７５ｍｇ，每２４ｈｎ＆药一次，共７次）， 用温开水２５０ｍｉ送服。每天服药后２ｈ统一进餐，分 别在服药ｄ４、ｄ５、ｄ６、ｄ７早晨服药前与ｄ７天服药后
ａｎｄ ＨＰＬＣ—ＵＶ ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔ耱ｍａｉｎ
ｐｈａｒｍａｅｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｗｅｒｅ ｓｈｏｗｅｄ
ｉｎ硒ｌ
ａｎｄ
Ｔａｂ２．Ｔｈｅ ｔｅｓｔ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｓｈｏｗｅｄ ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ ｍｏｎｏｎｉｔｒａｔｅ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｗｉｔｈ ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ ｍｏｎｏｎｉｔｒａｔｅ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅ ｔａｂｌｅｔｓ．ａｎｄ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ ＡＵＣ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｓｐｉｒｉｎ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｗｉｔｈ ａｓｐｉｒｉｎ ｅｎｔｅｒｉｃ．ｃｏａｔｅｄ ｔａｂｌｅｔｓ，ｂｕｔ ｔｈｅ ｔｅｓｔ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｗａｓ ｍｏｒｅ ｒａｐｉｄｌｙ ａｂｓｏｒｂｅｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｓｐｉｒｉｎ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｔｈａｎ ｔｈｅ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ． Ｋｅｙ
Ｗｏｒｄｓ：ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ
ｍｏｎｏｎｉｔｒａｔｅ；ａｓｐｉｒｉｎ；ｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ；ｐｈａｎｎａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ；ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ；ＨＰＬＣ－ＭＳ
单磷酸羿由梨醮阿司匹棒缓释片Ｉ圭ｔＮａｐｐ公 司研制，子１９９８年在英国上市，用于预防心绞痛
治疗心绞痛秘心脏瘸的ｌｌ麓预防鸯粳翔作用娃’。本
Ｅ－ｍａｉｌ：Ｎｏｒｍａｎｈｕ＠ｔｏｍ．ｃｏｍ
万方数据
・７５４・
中国医药工业杂志Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ
２００８，３９（１０）
１对照品（批号１００６９４－２００４０１）、水杨酸（３）对照品（批号 ０１０６．９７０２）和茶碱（４）对照品（内标１，批号１００１２１．１９９９０３） 均由中国药品生物制品检定所提供（供含量测定用）。对羟 基苯乙酮（５）对照品（内标２，本院制剂室，含量９９．５％）。
・７５５・
Ｙ＝４．８５３３ｃ－０．００２３（ｒ－－－Ｏ．９９９６）。表明血浆中ｌ浓度在 Ｏ．０１２５～１．２１ａｇ／ｍｌｌ内线性关系良好。最低定量浓度 为０．０１２５１ａｇ／ｍｌ。 ２．２．５精密度与回收率试验 按上述方法配制１浓度为０．０２５、０．２、Ｏ．８“ｇ／ｍｌ 的血浆样品，每个浓度６份，每天制备并测定， 随行标准曲线，共４ｄ。结果日内ＲＳＤ（％，刀＝６） 分别为８．９、２．８和２．１，日间ＪＲＳＤ（％，刀＝４）分别为 ４．８、４．４和１．４。方法回收率分别为９５．４、９９．１和９５．５ （％，ｎ＝２４）。１峰面积与相应浓度对照品溶液的峰 面积比值计算提取回收率，３个浓度血浆样品中ｌ的 提取回收率分别为（８５．３士３．７）％、（８５．３＋０．７）％和 （８７．６士１．１）％。
ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ ｍｏｎｏｎｉｔｒａｔｅ ＳＵＳｔａｉｌｌｅｄ．ｒｅｌｅａｓｅ ｔａｂｌｅｔｓ ａｎｄ ａｓｐｉｒｉｎ ｅｎｔｅｒｉｃ．ｃｏａｔｅｄ ｔａｂｌｅｔｓ（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）ｉｎ ２０ ｈｅａｌｔｈｙ ｍａｌｅ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ ｗｅｒｅ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄ．Ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ ｍｏｎｏｎｉｔｒａｔｅ ａｎｄ ｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｉｎ ｐｌａｓｍａ ｗｅｒｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ＨＰＬＣ．ＭＳ
０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、８、１０、１２、
１４、２４、３６ｈ从肘静脉取血３ｍｌ，置肝素抗凝试管 中，离心（３０００ ｒ／ｍｉｎ）ｌ Ｏｍｉｎ，分离血浆，－２０℃冻 存备用。
万方数据
中国医药工业杂志Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ２００８，３９（１０）
２．ｍ受试对象与试验设计
试验前，受试者进行病史询问和体格检查，包 括心电图、胸透、肝功、肾功、血常规、尿常规和
质谱检测条件：电喷雾（ＥＳＩ）离子化源，雾
化气压力ｌ ８ｐｓｉ，干燥气（Ｎ２）流速ｌ ＯＬ／ｍｉｎ，干燥
乙肝表面抗原检查等。试验前２周内不服用任何药
物，受试期间禁用烟酒及其它含咖啡因、可可碱、 茶碱的饮料，禁止剧烈运动。试验方案获得本院医 学伦理委员会的批准，试验前均签署知情同意书。 受试期间由主治医师监护。 采用两制剂两周期交叉试验设计。将受试者按 体重指数随机分为２组，分别口服相同剂量Ｔ和Ｒ制 剂，服药２ｈ后方可饮水，４ｈ和１ Ｏｈ后统一进餐，清 洗期为ｌ周。 ２．１．２单剂量试验 ２０名健康男性受试者，年龄（２２４－２）岁，体重 （６３．０士５．６）ｋｇ，身高（１．７３士０．０５）ｍ。试验前晚进 清淡晚餐后禁食，于翌晨分别口服相同剂量Ｔ和Ｒ 制剂（１
２．３
醇的加入量由０．４ｍｌ改为０．３８ｍ１）后进样分析，以３ 浓度（ｃ）为横坐标，３与内标５峰面积之比（ｙ）为纵坐 标，采用加权（１／ｃ２）最ｄ、－－－乘法进行回归，回归方 程为：Ａ＝６４２０ｃ－－０．０３０３（ｒ＝Ｏ．９９９０）。结果表明，血 浆中３浓度在０．１２５＇－－１２ｐ．ｇ／ｍｌ内线性关系良好。３的 最低定量浓度为０．１２５１．ｔｇ／ｍｌ。 ２．３．５精密度与回收率试验 按上述方法配￥１Ｊ３浓度为０．２５、２、８Ｉ．ｔｇ／ｍｌ的 含药血浆样品，每个浓度６份，每天制备并测定， 随行标准曲线，共４ｄ。结果日内ＲＳＤ（％，ｎ＝６） 分别为６．０、１．６和５．９，日间尺ＳＤ（％，ｎ＝４）分别为 ６．３、５．０和３．１，方法回收率分别为９９．６、９６．１和９４．８ （％，ｎ＝２４）。３峰面积与相应浓度对照品溶液的峰 面积比值计算提取回收率，３个浓度血浆样品中３的 提取回收率分别为（８４．５＋５．８）％、（９５．２士２．２）％和 （９８．４＋１．６）％。 ２．４药动学参数及生物等效性评价 ２．４．１数据处理 由ＤＡＳ统计软件，计算各药物动力学参数。
研究以ｌ缓释片和２肠溶片为参比制剂，研究了１—２
和继发性心肌梗死。单硝酸异山梨酯（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ
ｍｏｎｏｎｉｔｒａｔｅ，１）霹松弛盘管平滑嚣惩，使周阑血管舒 张，外周阻力减少，回心血量减少，心排出量降 低，从丽降低心肌耗氧量，缓解心绞痛。阿司匹林
复方缓释制剂的药动学和生物等效性，为临床合理
翔药耩莼品注册提供科学依据。 ｌ仪器与试药