同型半胱氨酸代谢与基因多态性

Hcy代谢酶的基因多态性
二甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）：迄今共报道了16种突变类型， 最常见的突变是MTHFR677位点C/T突变。影响Hcy的最主要的代谢途 径——再甲基化途径。此过程中需要5-甲基四氢叶酸作为甲基供体，而 5-甲基四氢叶酸要由5，10-甲基四氢叶酸在MTHFR的作用下生成。 有文献报道，当引起高Hcy血症的病因存在，最佳治疗为去除病因。 当HHcy病因是由于患者携带亚甲基四氢叶酸还原酶677TT基因型时，后 者活性的下降导致Hcy水平升高，口服5-甲基四氢叶酸是比较好的选择， 因为该药物不需要亚甲基四氢叶酸还原酶来激活发挥作用[3]。
小 结
综合上述，大量研究已证实Hcy代谢酶的基因多态性与HHcy有着密
切的相关性，同时研究证实基因多态性存在着明显的种族、地域等差异性
；另外叶酸的相关代谢酶基因多态性与个体化给药也存在联系，这些部分 相关文献查阅，有待日后加以完善。
感谢聆听
蛋氨酸合成酶 （MS）
蛋氨酸合成还原酶 （MTRR） 胱硫醚β-合成酶 （CBS）
第2756位碱基A/G较为 常见
A66G位点的突变，产 生AA，AG，GG基因 型 C883T，G929A两个位 点突变较常见
升高
升高
升高
[3]卢冬.同型半胱氨酸及其代谢酶基因多态性与心血管病关系的研究进展[J].临床医学与临床 ,2012,9(7):844,845.
同型半胱氨酸代谢与基因多态性
学 专
员： 朱
焱
业： 心血管
使用数据库：CNKI，PUBMED 检索词：同型半胱氨酸，高同型半胱氨酸血症，代谢酶， 基因多态性，叶酸，homocysteine，Risk factors 检索年限：2000年-2013年 检索文献数目：45篇
使用文献数目： 7篇
目录
同型半胱氨酸 （Hcy）概述 Hcy代谢酶的基 因多态性
同型半胱氨酸（ Hcy）概述 Hcy代谢酶的基 因多态性
Hcy的代谢
小 结
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
小 结
Hcy的代谢需要叶酸、维生素B12等物质的参与，当这些物质缺乏时 ，代谢途径发生障碍，Hcy就会在体内堆积，表现为血浆Hcy浓度升高； 另外，Hcy代谢相关酶的基因发生突变或遗传缺陷产生基因多态性时，可 导致酶活性的降低，影响Hcy在体内的代谢途径，减少Hcy清除，造成 HHcy。 依据指南，对HHcy 的患者建议给予叶酸、维生素B12等药物的干预 ，但预防缺血性卒中的有效性尚未得到充分证实。
Hcy代谢酶的基因多态性
正常人体内Hcy含量很少，多种原因可引起Hcy在体内的蓄积， 其中遗传因素主要是由于Hcy代谢过程中几种关键酶：
二甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）
蛋氨酸合成酶（MS） 蛋氨酸合成还原酶（MTRR）
胱硫醚β-合成酶（CBS）
这些酶的缺陷或基因突变使其活性下降，引起HHcy。
Hcy代谢酶的基因多态性
叶酸主要的生理功能是生化反应中转移一碳单位，即某些氨基酸在 分解过程中产生的含有一个碳原子的基团，如甲基、亚甲基、次甲基等
，为核苷酸单位合成DNA和RNA提供一碳单位[4]。在叶酸还原酶的作用
下叶酸甲基化生成二氢叶酸，再甲基化后生成四氢叶酸，四氢叶酸是叶 酸的活性形式，是一碳单位的载体，参与DNA和RNA的嘌呤、嘧啶的
Hcy的代谢
小 结
同型半胱氨酸（Hcy）概述
同型半胱氨酸（Hcy）是一种含硫氨基酸，是蛋氨酸循环的中间产物。 蛋氨酸循环(食物)
脱腺苷 S-腺苷同型 半胱氨酸 Hcy 一碳单位 参与人体内重 脱甲基 S-腺苷甲硫氨酸 要物质的合成
同型半胱氨酸（Hcy）概述
Hcy代谢障碍，在体内蓄积，使得Hcy浓度持续高于正常值高限，即 称为高同型半光酸血症（即HHcy）。Hcy的正常参考值随测定方法和种
损伤血管内皮功能 致血栓的作用 致脂肪、糖、蛋白质代谢紊乱 参与炎性反应，引起动脉粥样硬化发展 参与免疫反应
[1]王玫,李霞.高同型半胱氨酸血症与心脑血管疾病关系的研究进展 [J].医学综述,2010,16(22):3444-3447.
思 考
同型半胱氨酸为什么会在体内蓄积？
主要涉及到遗传、营养、药物、种族、性别与年龄、肾功能等因素。 代谢酶的基 因多态性 叶酸和维生素 B12 的缺乏
Hcy代谢障碍
HHcy
[2]Ducloux,Motte G,Laws ER,et al. Serum total homocysteine and cardiovascular disease occurrence in chronic, stable renal transplant recipients: a prospective study[J].AM Soc Nephrol,2000,11(1):134-137.
合成。
[5]薛琴.叶酸及一碳单位代谢与疾病关系的研究进展[J].医学综述, 2013,19(16):2883-2886.
Hcy的代谢
Hcy在细胞内的代谢主要通过3种途径，需要MTHFR、MS、MTRR和 CBS等酶的参与，具体代谢途径为：
丝氨酸在CBS催化下，以维生素B6为辅因子，生成胱硫醚和水，胱硫醚
2015/8/24
目录
同型半胱氨酸（ Hcy）概述 Hcy代谢酶的基 因多态性
Hcy的代谢
小 结
Hcy代谢酶的基因多态性
多态性（polymorphism）是指在一个生物群体中，同时和经 常存在两种或多种不连续的变异型或基因型（genotype）或等位基 因（allele），亦称遗传多态性（genetic polymorphism）或基因 多态性。基因背景不仅在决定个体对疾病的易感上起重要作用，而 且还与疾病的发生、发展有着密切的关系。
族人群的不同而有所不同，目前普遍接受成人正常空腹血浆Hcy浓度：
正常值：5~15μ mol/L，平均值为10μ mol/L 轻度HHcy： 15~30μ mol/L
中度HHcy：30~100μ mol/L
重度HHcy：大于100μ mol/L
同型半胱氨酸（Hcy）概述
今年来国内外大量研究表明，HHcy是心血管系统的独立危险因素 。Hcy是心血管危险的始动因子，Hcy水平和心血管病严重程度呈正相 关，HHcy致心血管病的机制[1]。
发病风险（Ⅱ级推荐，C类证据）。 （2）已诊断为高同型半胱氨酸血症的患者，可给予叶酸和B族维生素治
疗预防缺血性卒中，但有效性尚未得到充分证实（Ⅱ级推荐，B类证据）
[7]中华医学会神经病学分会血管病学组.中国卒中一级预防指南2010版[J]. 中华神经科杂志,2011,44(4):282-288.
目录
代谢酶 二甲基四氢叶酸还原 酶（MTHFR） 基因突变位点 MTHFR677位点C/T突 变较为常见 对血浆Hcy浓 度的影响 升高 HHcy与疾病的相关性 代谢酶发生C667T基因位点 突变与心肌梗死的发生有密 切关系 MS基因多态性与神经管缺陷 、脑卒中、冠心病等多种疾 病的发生、发展有一定的相 关性 该代谢酶的基因多态性与心 血管系统疾病相关，并有明 显的种族差异 冠状动脉粥样硬化
Hcy的代谢
2010年中国卒中一级预防指南中提出[6]：HHcy的防治推荐意见：
（1）普通人群（非妊娠、非哺乳期）应通过使用蔬菜、水果、豆类、肉 类、鱼类和加工过的强化谷类满足每日推荐摄入量叶酸（400μ g/L），维
生素B6（1.7mg/L），维生素B12（2.4μ g /d），可能有助于降低卒中的
进一步裂解为胱氨酸和α -丁酮酸。
在MS催化下，以维生素B12为辅酶，5-甲基四氢叶酸为甲基供体，生成
甲硫氨酸，但5-甲基四氢叶酸必须在MTHFR的作用下由四氢叶酸还原而来
直接释放到细胞基质外。
Hcy的代谢
叶酸参与到Hcy的代谢过程，各种原因所致的叶酸缺乏都可以使 同型半胱氨酸水平升高，血管内皮功能紊乱，使心脑血管疾病的发病
风险升高，最终导致心脑血管疾病的发生。
流行病学资料证实血浆Hcy是心血管疾病的独立危险因素。目前 共识是中、重度HHcy与动脉粥样硬化血栓形成及血栓事件密切相关
，应该给予叶酸和维生素B12积极治疗。
Hcy的代谢
但也有反对的声音，国内有人对叶酸、B族维生素干预血浆同型半 胱氨酸水平对心血管事件影响进行了综述，得出结论显示叶酸（无论
[4]丁跃有.高同型半胱氨酸血症的叶酸干预[J].国际心血管病杂志,2009,36(6):379-381.
目录
同型半胱氨酸（ Hcy）概述 Hcy代谢酶的基 因多态性
Hcy的代谢
小 结
Hcy的代谢
叶酸又称蝶酰谷氨酸，是一种水溶性的B族维生素，人体自身不能
合成，需要外源补充，只能通过小肠上端吸收。
是大剂量还是小剂量）、维生素B6和维生素B12可以降低Hcy的水平，
但并不能逆转动脉粥样硬化的发展，而且不能降低主要心血管事件的 发生率。相反，对已经有心脏病发作史的患者可能有害[5]。
[6]赵刚,齐超.叶酸、B族维生素干预血浆同型半胱氨酸水平对心血管事件影 响的研究进展[J].中国当代医药,2010,17(18):19-21.