免疫抑制剂汇总
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其 作用,也为采用不含激素的免疫抑制治疗方案提供了依据。
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
药代动力学
吸收
脂溶性，空腹FK506吸收速率和程度最大，饮食降低生物利用度 ， 葡萄柚汁可增加CNI的吸收。 用药1-3小时血药浓度达峰值。
代谢
均由肝脏代谢（细胞色素P450-3A），90%经胆汁排泄， 仅6%/2%经肾脏排泄，其中0.1%/1%以原形排出。 肝功能不全者需调整剂量。
3.Natural Substance a)糖皮质激素类 b)雷公藤内酯醇(Triptolide)
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
生物制剂
1.抗体类（针对B细胞、T细胞） a)多克隆抗淋巴细胞: ALG,抗胸腺球蛋白 b)鼠单抗:抗-CD3（OKT3）,抗-CD4（OKT4）,抗LFA,抗-ICAM c)人鼠嵌合：抗CD25单抗（巴利昔单抗） d)人源化: 抗- IL2R chain（CD25）单抗（达珠单抗），抗CD52抗体 （阿仑单抗）
常见免疫抑制剂简要分类 非生物制剂
1.免疫亲合素结合类 a) Calcineurin 抑制剂: CsA, FK506 b) TOR抑制剂: 雷帕霉素及类似药物
2.抑制细胞分裂/核酸代谢 a) 非选择细胞毒药物: CTX b) 淋巴细胞选择性:MMF, Mizoribine, leflunomide
环孢素
1950
1960 1970
1980
1990
X线照射
抗T细胞抗体 OKT3和其他单抗
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
2000
FK778 FTY720 CTLA-4-Ig
移植物抗宿主病—病理生理学 抗原识别 T细胞活化、 增殖分化 效应阶段
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
概述
亲免素是可结合一系列免疫抑制剂的蛋白质。 三种类型： ①环孢亲和素—环孢素A； ② FK结合蛋白—FK506、西罗莫司/雷帕霉素； ③ 微小菌素。
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
概述
环孢菌素是20世纪70年代从美国和挪威土壤中分离出来的真菌 (多孢木霉菌)分泌的11个氨基酸组成的环形肽。
他克莫司是从链霉菌属(筑波链霉菌)分离出来的一种大环内酯类 免疫抑制剂。
免疫反应的3条信号通路和各种免种免疫抑制剂的作用靶点
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
抗体类药物
IL-2是T细胞的生长因子，对T细胞的活化增殖是必需的。
抗体: TCR CD3/ CD4/8
CD45RB
抗IL-2R 细胞毒药物
Cytokine synthesis
T
IL-2R
IL-2R
细G
G0
胞
抗原活化
G1 IL-2
S
G2/M
DNA
G1/G0
response
synthase
Mitosis
免疫抑制剂
糖皮质激素
CTLA-4-Fcγ 融合蛋白 紫外线
环孢素A
FK506 糖皮质激素
雷帕霉素
硫唑嘌呤 甲氨喋呤 咪唑立宾 霉酚酸酯 布喹那
环磷酰胺 X射线
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
免疫抑制剂在T细胞分化周期中的作用位点
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
作用机制
CsA与亲环素、 FK506与FKBP结 合形成复合物， 在钙调素、钙调 蛋白的作用下， 抑制活化T细胞 核因子（NF-AT ）的去磷酸化， 使其不能进入细 胞核，影响IL-2 转录，减少IL-2 产生。
作用机制
1.特异性地抑制辅助T淋巴细胞活性，但不抑制抑制性T 淋巴细胞的活性，并促进其增殖；
免疫抑制剂汇总
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
2020年4月12日星期日
目录
•免疫抑制剂概述 •他克莫司和环孢素A •糖皮质激素 •吗替麦考酚酸酯 •环磷酰胺 •来氟米特
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
免疫抑制剂发展简史
环磷酰胺 硫唑嘌呤 糖皮质激素
咪唑立宾 普乐可复 霉酚酸酯 西罗莫司 抗-CD25单克隆抗体 抗-IFN 单克隆抗体
FKBP12） 为FK506在T细胞上的主要靶点。
*在细胞浆中形成高亲和力的复合体CsA/CyP-A和FK506/FKBP， 通过
抑制钙调磷酸酶（calcineurin，Cn）活性，而抑制促炎细胞因子 基Cn因是表T细达胞，信C号a2通+路依中赖的的关T键细分胞子活。化亦可被抑制。
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
环孢素A和他克莫司属钙调磷酸酶(calcineurin，Cn)抑制剂。
广泛用于器官移植以预防排斥反应和移植物抗宿主病，以及自身免 疫性疾病。
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
作用机制
*CsA结合亲环素，其中可溶性蛋白亲免素A（CyP-A）是CsA的主 要靶点。 *FK506结合FK506结合蛋白（FKBPs），其中可溶性蛋白（
2.抑制B淋巴细胞的活性，减少抗体生成； 3.选择性抑制T淋巴细胞分泌IL-2、INF-γ，亦能抑制
单核巨噬细胞分泌IL-1。
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
FK506 vs CsA
*FK506能更有效地抑制IL-10的产生。 *CsA刺激TGF-β的产生,FK506抑制TGF-β的产生。 *FK506免疫抑制作用是CsA的100倍。 *FK506具备拟激素效应，不仅可以使激素在较低剂量发挥
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
细胞色素P450 3A强抑制 剂（酮康唑、伊曲康唑、 克拉霉素）和强诱导剂（ 利福平）。 钙通道阻滞剂会增加血药 浓度。 大环内酯类抗生素。
毒副作用
*肾毒性：最常见的副作用，约有2-6％的患者因此中断治疗； *神经毒性：头痛、震颤、睡眠障碍； *高血压：10％的患者出现高血压； *高脂血症、高钾血症； *牙龈增生、多毛和痤疮；——环孢素A *疲劳、胃肠道功能紊乱、肝损害； *感染:增加细菌/真菌/病毒感染风险，尤其是巨细胞病毒； *肿瘤：发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤，尤其是皮肤癌的风险增加。
Biblioteka Baidu2.融合蛋白质(Fusion proteins ) 球蛋白类:CTLA(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原 )-4 lg; 毒素类: IL2 toxin
3.细胞因子及其受体 TNF受体抗体
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亲免素结合剂
（immunophilin binding agents）
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
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药代动力学
吸收
脂溶性，空腹FK506吸收速率和程度最大，饮食降低生物利用度 ， 葡萄柚汁可增加CNI的吸收。 用药1-3小时血药浓度达峰值。
代谢
均由肝脏代谢（细胞色素P450-3A），90%经胆汁排泄， 仅6%/2%经肾脏排泄，其中0.1%/1%以原形排出。 肝功能不全者需调整剂量。
3.Natural Substance a)糖皮质激素类 b)雷公藤内酯醇(Triptolide)
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
生物制剂
1.抗体类（针对B细胞、T细胞） a)多克隆抗淋巴细胞: ALG,抗胸腺球蛋白 b)鼠单抗:抗-CD3（OKT3）,抗-CD4（OKT4）,抗LFA,抗-ICAM c)人鼠嵌合：抗CD25单抗（巴利昔单抗） d)人源化: 抗- IL2R chain（CD25）单抗（达珠单抗），抗CD52抗体 （阿仑单抗）
常见免疫抑制剂简要分类 非生物制剂
1.免疫亲合素结合类 a) Calcineurin 抑制剂: CsA, FK506 b) TOR抑制剂: 雷帕霉素及类似药物
2.抑制细胞分裂/核酸代谢 a) 非选择细胞毒药物: CTX b) 淋巴细胞选择性:MMF, Mizoribine, leflunomide
环孢素
1950
1960 1970
1980
1990
X线照射
抗T细胞抗体 OKT3和其他单抗
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
2000
FK778 FTY720 CTLA-4-Ig
移植物抗宿主病—病理生理学 抗原识别 T细胞活化、 增殖分化 效应阶段
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
概述
亲免素是可结合一系列免疫抑制剂的蛋白质。 三种类型： ①环孢亲和素—环孢素A； ② FK结合蛋白—FK506、西罗莫司/雷帕霉素； ③ 微小菌素。
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
概述
环孢菌素是20世纪70年代从美国和挪威土壤中分离出来的真菌 (多孢木霉菌)分泌的11个氨基酸组成的环形肽。
他克莫司是从链霉菌属(筑波链霉菌)分离出来的一种大环内酯类 免疫抑制剂。
免疫反应的3条信号通路和各种免种免疫抑制剂的作用靶点
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
抗体类药物
IL-2是T细胞的生长因子，对T细胞的活化增殖是必需的。
抗体: TCR CD3/ CD4/8
CD45RB
抗IL-2R 细胞毒药物
Cytokine synthesis
T
IL-2R
IL-2R
细G
G0
胞
抗原活化
G1 IL-2
S
G2/M
DNA
G1/G0
response
synthase
Mitosis
免疫抑制剂
糖皮质激素
CTLA-4-Fcγ 融合蛋白 紫外线
环孢素A
FK506 糖皮质激素
雷帕霉素
硫唑嘌呤 甲氨喋呤 咪唑立宾 霉酚酸酯 布喹那
环磷酰胺 X射线
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
免疫抑制剂在T细胞分化周期中的作用位点
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
作用机制
CsA与亲环素、 FK506与FKBP结 合形成复合物， 在钙调素、钙调 蛋白的作用下， 抑制活化T细胞 核因子（NF-AT ）的去磷酸化， 使其不能进入细 胞核，影响IL-2 转录，减少IL-2 产生。
作用机制
1.特异性地抑制辅助T淋巴细胞活性，但不抑制抑制性T 淋巴细胞的活性，并促进其增殖；
免疫抑制剂汇总
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
2020年4月12日星期日
目录
•免疫抑制剂概述 •他克莫司和环孢素A •糖皮质激素 •吗替麦考酚酸酯 •环磷酰胺 •来氟米特
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
免疫抑制剂发展简史
环磷酰胺 硫唑嘌呤 糖皮质激素
咪唑立宾 普乐可复 霉酚酸酯 西罗莫司 抗-CD25单克隆抗体 抗-IFN 单克隆抗体
FKBP12） 为FK506在T细胞上的主要靶点。
*在细胞浆中形成高亲和力的复合体CsA/CyP-A和FK506/FKBP， 通过
抑制钙调磷酸酶（calcineurin，Cn）活性，而抑制促炎细胞因子 基Cn因是表T细达胞，信C号a2通+路依中赖的的关T键细分胞子活。化亦可被抑制。
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
环孢素A和他克莫司属钙调磷酸酶(calcineurin，Cn)抑制剂。
广泛用于器官移植以预防排斥反应和移植物抗宿主病，以及自身免 疫性疾病。
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
作用机制
*CsA结合亲环素，其中可溶性蛋白亲免素A（CyP-A）是CsA的主 要靶点。 *FK506结合FK506结合蛋白（FKBPs），其中可溶性蛋白（
2.抑制B淋巴细胞的活性，减少抗体生成； 3.选择性抑制T淋巴细胞分泌IL-2、INF-γ，亦能抑制
单核巨噬细胞分泌IL-1。
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
FK506 vs CsA
*FK506能更有效地抑制IL-10的产生。 *CsA刺激TGF-β的产生,FK506抑制TGF-β的产生。 *FK506免疫抑制作用是CsA的100倍。 *FK506具备拟激素效应，不仅可以使激素在较低剂量发挥
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
细胞色素P450 3A强抑制 剂（酮康唑、伊曲康唑、 克拉霉素）和强诱导剂（ 利福平）。 钙通道阻滞剂会增加血药 浓度。 大环内酯类抗生素。
毒副作用
*肾毒性：最常见的副作用，约有2-6％的患者因此中断治疗； *神经毒性：头痛、震颤、睡眠障碍； *高血压：10％的患者出现高血压； *高脂血症、高钾血症； *牙龈增生、多毛和痤疮；——环孢素A *疲劳、胃肠道功能紊乱、肝损害； *感染:增加细菌/真菌/病毒感染风险，尤其是巨细胞病毒； *肿瘤：发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤，尤其是皮肤癌的风险增加。
Biblioteka Baidu2.融合蛋白质(Fusion proteins ) 球蛋白类:CTLA(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原 )-4 lg; 毒素类: IL2 toxin
3.细胞因子及其受体 TNF受体抗体
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
亲免素结合剂
（immunophilin binding agents）
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索