索非布韦

型肝炎治疗时，可消除对传统注射药物干扰素（IFN）的需求。

基因型药物疗程
基因型 1(HCV GT1) Sovaldi + 聚乙二醇干扰素 + 利巴韦林12 周
基因型 2(HCV GT2) Sovaldi + 利巴韦林12 周
基因型 3(HCV GT3) Sovaldi + 利巴韦林24 周
基因型 4(HCV GT4) Sovaldi + 聚乙二醇干扰素 + 利巴韦林12 周
Sovaldi(Sofosbuvir)是NS5B聚合酶抑制剂，由Pharmasset公司研制后被吉利德2011年以110亿美元收购。

对于HCV基因型2(HCV GT2)、HCV基因型3(HCV GT3)感染，Sovaldi(Sofosbuvir)只需与利巴韦林（ribavirin)日联用即可，sofosbuvir因此成为用于丙型肝炎治疗的全球首个无需同时使用干扰素的全口服组合治疗. FDA同时也批准Sovaldi(Sofosbuvir联合聚乙二醇干扰素(peg-interferon alfa）、利巴韦林（ribavirin)用于基因型1和4（HCV GT1,HCV GT4)的感染。

Sovaldi(Sofosbuvir)的获批源于6个III期临床实验结果（NEUTRINO, FISSION, POSITRON, FUSION, VALENCE, PHOTON-1）的支持，其中两个结果（VALENCE和PHOTON-1）支持了FDA授予其“突破性药物资格”。

吉利德透露，索非布韦（Sovaldi)28片/瓶装在美国的批发价格将为2.8万美元，即每片1000美元，大多数患者需要治疗12周，总费用将达8.4万美元。

分析师们预测Sovaldi(sofosbuvir)会成为一款超级重磅炸弹级产品,2014年的销售额将达到19亿美元，2016年的销售额将达到66亿美元。

吉利德丙型肝炎药物索非布韦（Sovaldi, Sofosbuvir)的制备方法
商品名：Sovaldi
通用名：Sofosbuvir
别名:GS-7977, PSI-7977
中文名：索非布韦(索法布韦,索发布韦）
中文化学名：(S)-2-((S)_(((2R，3R，4R，5R)-5-(2,4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-I (2H)-基）-4-氟代-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸异丙酯
英文化学名：Isopropyl (2S)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyl-tetra hydrofuran-2-yl]methoxy-phenoxy-phosphoryl]amino]propanoate
适应症：慢性丙型肝炎(HCV GT1,GT2,GT3,GT4)
作用机理:核苷类NS5B聚合酶抑制剂
III期临床实验：FISSION、POSITRON、FUSION、NEUTRINO、VALENCE、PHOTON-1 批准时间：2013年12月6日(美国), 2013年12月13日(加拿大), 2014年1月17日(欧盟) 美国专利号码: 7964580,8415322,8334270,7429572
相关中国专利:CN101918425A, CN102858790A, CN102906102A,CN101600725A,
专利有效期:2029年3月26日(美国专利号:7964580 和8334270),2025年4月3日(美国专利号:7429572和8415322)
使用方法：每天口服一粒,一粒400mg
花费:8.4万美元(12周疗程),16.8万美元(24周疗程)
销售值(预计): 19亿美元(2014年),66亿美元(2016年)
药物公司：吉利德科学公司（Gilead Sciences)
来源：
专利
1a)Jeremy Clark; Modified fluorinated nucleoside analogues; US patent number 7429572B2 (下载此专利); Filing date:Apr 21, 2004; Publication number:US7429572B2; Also published as CA2527657A1, CA2527657C, CA2733842A1, CA2734052A1, CA2734055A1, CA2734066A1, CN1816558A, CN100503628C, EP1633766A2, EP2345657A1, EP2345658A1, EP2345659A1, EP2345661A1, EP2604620A1, US8415322, US20050009737, US20080070861, US20080253995, US20090004135, US20090036666, US20110038833, US20120245335, WO2005003147A2, WO2005003147A3; Pharmasset, Inc.
1b)Jeremy Clark; Modified fluorinated nucleoside analogues; US patent number 8415322(download this patent here); Date of Patent: April 9, 2013. Gilead Pharmasset LLC. This patent is subject to a terminal disclaimer.
1c)J·克拉克;修饰的氟化核苷类似物;公开(公告)号：CN1816558A, CN100503628C; 申请号：200480019148.4; 申请(专利权)人：法莫赛特股份有限公司; 申请日：2004.04.21
摘要:本发明提供在宿主，包括动物尤其是人中，使用(2‟R)-2‟-脱氧-2‟-氟-2‟-C-甲基核苷或其药学上可接受的盐或其前药，治疗黄病毒科感染，包括丙型肝炎病毒、西尼罗病毒、黄热病毒以及鼻病毒感染的组合物的方法。

2a)Michael Joseph Sofia, Jinfa Du, Peiyuan Wang; Nucleoside phosphoramidate prodrugs; US patent number 7964580 B2; Filing date:Mar 21, 2008; Publication number:US7964580B2; Also published as CA2682230A1, CN101918425A, EP2203462A2, US8334270, US20100016251, US20110257122, US20130029929,WO2008121634A2,WO2008121634A3,;Pharmasset, Inc.
2b)迈克尔·J·索菲亚;杜锦发;王培源;达纳帕兰·纳加拉特南; 核苷氨基磷酸酯前药; 公开(公告)号：CN101918425A; 申请号：200880018024.2;申请(专利权)人：法莫赛特股份有限公司;申请日：2008.03.26
摘要:本文公开了用于治疗哺乳动物病毒性感染的核苷衍生物的氨基磷酸酯前药，该氨基磷酸酯前药是由以下结构表示的化合物、它的立体异构体、其盐(酸或碱加成盐)、水合物、溶剂合物或结晶形式：还公开了各自利用式(I)所示化合物的治疗方法、用途以及制备方法。

2c)Michael Joseph Sofia, Jinfa Du, Peiyuan Wang, Dhanapalan Nagarathnam;Nucleoside phosphoramidate prodrugs;US patent US8334270B2; Gilead Pharmasset LLC; This patent is subject to a terminal disclaimer.
专利申请
3a)Steven D Axt, Keshab Sarma, Justin Vitale, Jiang Zhu, Bruce Ross, Suguna Rachakonda, Qingwu Jin, Byoung-Kwon Chun; Preparation of nucleosides ribofuranosyl
pyrimidines; WO2008045419A1, CA2666098A1, CA2666098C, CN101600725A, EP2084174A1, EP2084174B1, US20080139802, US20100056770
3b)B·罗斯, J·朱, J·瓦伊塔尔, K·萨尔曼, S·D·阿克斯特, S·拉卡康达, 牛炳权, 金庆武;制备呋喃核糖基嘧啶核苷;CN101600725A;申请号：200780037855.X;申请(专利权)人：法莫赛特股份有限公司;豪夫迈·罗氏有限公司;申请日：2007.10.05
摘要:本发明的方法提供了一种改进的制备式(IV)的4-氨基-1-((2R，3R，4R，5R)-3- 氟-4-羟基-5-羟基甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮的方法，所述化合物是丙肝病毒(HCV)NS5B聚合酶的有力抑制剂。

4)Peiyuan Wang, Wojciech Stec, Byoung-Kwon Chun, Junxing Shi, Jinfa Du;Preparation of alkyl-substituted 2-deoxy-2-fluoro-d-ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives;WO2006012440A8; CA2574651A1, CA2574651C, EP2348029A1, WO2006012440A2, WO2006012440A3
5a)Bruce S. Ross, Michael Joseph Sofia, Ganapati Reddy Pamulapati, Suguna Rachakonda, Hai-Ren Zhang, Byoung-Kwon Chun, Peiyuan Wang; Nucleoside phosphoramidates; WO2011123645 A3; CA2794669A1, CA2794671A1, CN102858790A, CN102906102A, EP2552930A2, EP2552931A2, US20110245484, WO2011123645A2, WO2011123668A2, WO2011123668A3
5b)B·S·罗斯;M·J·索菲亚;G·R·帕姆拉帕蒂;S·拉查孔达;张海仁;千炳权;王培源;核苷氨基磷酸酯;公开(公告) 号：CN102858790A; 申请号：201180017181.3;申请(专利权)人：吉利德制药有限责任公司;申请日：2011.03.31
摘要:本文公开核苷氨基磷酸酯和其用作治疗病毒疾病的剂的用途。

这些化合物是RNA依赖性RNA病毒复制的抑制剂，并可用作HCVNS5B聚合酶的抑制剂、用作HCV复制的抑制剂和用于治疗哺乳动物中的丙型肝炎感染。

6a)Bruce S. Ross, Michael Joseph Sofia, Ganapati Reddy Pamulapati, Suguna Rachakonda, Hai-Ren Zhang; Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives; WO2011123668A2
6b)B·S·罗斯, M·J·索菲亚, G·R·帕姆拉帕蒂, S·拉查孔达, 张海仁;含磷活性物的立体选择性合成;公开(公告)号: CN102906102A; 申请号：201180023066.7;申请(专利权)人：吉利德制药有限责任公司;申请日：2011.03.31
研发和合成
7)Michael J. Sofia,Donghui Bao, Wonsuk Chang, Jinfa Du, Dhanapalan Nagarathnam, Suguna Rachakonda, P. Ganapati Reddy, Bruce S. Ross, Peiyuan Wang, Hai-Ren Zhang, Shalini Bansal, Christine Espiritu, Meg Keilman, Angela M. Lam, Holly M. Micolochick Steuer, Congrong Niu, Michael J. Otto, and Phillip A. Furman; Discovery of a β-D-2‟-Deoxy-2‟-a-fluoro-2‟-β-C-methyluridine Nucleotide Prodrug (PSI-7977) for the Treatment of Hepatitis C Virus; J. Med. Chem. 2010, 53, 7202–7218; Pharmasset, Inc.
8)Bruce S. Ross, P. Ganapati Reddy , Hai-Ren Zhang , Suguna Rachakonda , and Michael J. Sofia; Synthesis of Diastereomerically Pure Nucleotide Phosphoramidates; J. Org. Chem., 2011, 76 (20), pp 8311–8319; Pharmasset, Inc.
9)Peiyuan Wang, Byoung-Kwon Chun, Suguna Rachakonda, Jinfa Du, Noshena Khan, Junxing Shi, Wojciech Stec, Darryl Cleary, Bruce S. Ross and Michael J. Sofia; An Efficient and Diastereoselective Synthesis of PSI-6130: A Clinically Efficacious Inhibitor of HCV NS5B Polymerase; J. Org. Chem., 2009, 74 (17), pp 6819–6824;Pharmasset, Inc.
10)Jeremy L. Clark, Laurent Hollecker, J. Christian Mason, Lieven J. Stuyver, Phillip M. Tharnish, Stefania Lostia, Tamara R. McBrayer, Raymond F. Schinazi, Kyoichi A. Watanabe, Michael J. Otto, Phillip A. Furman, Wojciech J. Stec, Steven E. Patterson, and Krzysztof W. Pankiewicz; Design, Synthesis, and Antiviral Activity of 2…-Deoxy-2…-fluoro-2…-C-methylcytidine, a Potent Inhibitor of Hepatitis C Virus Replication; J. Med. Chem., 2005, 48 (17), pp 5504–5508; Pharmasset, Inc
机理
11)Murakami, E.; Tolstykh, T.; Bao, H.; Niu, C.; Steuer, H. M. M.; Bao, D.; Chang, W.; Espiritu, C.; Bansal, S.; Lam, A. M.; Otto, M. J.; Sofia, M. J.; Furman, P. A. (2010). “Mechanism of Activation of PSI-7851 and Its Diastereoisomer PSI-7977″.Journal of Biological Chemistry285 (45): 34337–34347
III期临床实验
12a)Sofosbuvir Phase III FUSION Study: Sofosbuvir + Ribavirin for 12 or 16 Weeks in Treatment Experienced Subjects With Chronic Genotype 2 or 3 HCV Infection Identifier: NCT01604850
12b)Sofosbuvir Phase III POSITRON Study:GS-7977 + Ribavirin for 12 Weeks in Subjects With Chronic Genotype 2 or 3 HCV Infection Who Are Interferon Intolerant, Interferon Ineligible or Unwilling to Take Interferon
Identifier:NCT01542788
12c)Results for Phase III POSITRON Study and FUSION Study .
Jacobson IM,Nelson DR et al.,Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without treatment options; N Engl J Med. 2013 May 16;368(20):1867-77.(free article, download pdf file here)
12d)Sofosbuvir FISSION Stud y: Phase 3 Study of Sofosbuvir and Ribavirin ; Identifier:NCT01497366
12e)Sofosbuvir Phase III NEUTRINO Study: Sofosbuvir With Peginterferon Alfa 2a and Ribavirin for 12 Weeks in Treatment-Naïve Subjects With Chronic Genotype 1, 4, 5, or 6 HCV Infection
Identifier:NCT01641640
12f)Results for Phase III FISSION Study and NEUTRINO Study .
Lawitz E, Gane EJ.et al.,Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection; N Engl J Med. 2013 May 16;368(20):1878-87. (free article, download pdf file here)
12g)Sofosbuvir Phase III VALENCE Stud y: A Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Investigate the Efficacy and Safety of
GS-7977+Ribavirin for 12 Weeks in Treatment Naive and Treatment Experienced Subjects With Chronic Genotype 2 or 3 HCV Infection。

Identifier:NCT01682720
12g)Zeuzem S et al. Sofosbuvir + ribavirin for 12 or 24 weeks for patients with HCV genotype 2 or 3: the VALENCE trial. 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, Washington, DC, abstract 1085, 2013.
12h)Sofosbuvir Phase III PHOTON-1 Study: A Phase 3, Open-label Study to Investigate the Efficacy and Safety of GS-7977 Plus Ribavirin in Chronic Genotype 1, 2 and 3 Hepatitis C Virus (HCV) and Human Immunodeficiency Virus (HIV) Co-infected Subjects， Identifier:NCT01667731
12i)MS Sulkowski, M Rodriguez-Torres, JP Lalezari, et al. All-Oral Therapy With Sofosbuvir Plus Ribavirin For the Treatment of HCV Genotype 1, 2, and 3 Infection in Patients Co-infected With HIV (PHOTON-1). 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD 2013). Washington, DC, November 1-5, 2013. Abstract212.。