静息态功能磁共振成像在帕金森病中应用的研究进展

二、RS-fMRI 在 PD 中的应用 以上列出了几种常见的 RS-fMRI 数据分析方法，由于分 析方法不同，PD 患者疾病严重程度各异，且易受多巴胺能药 物的影响，因此我们根据不同分析方法进行综述，并考虑到 多巴胺类药物及病程的影响。 1． ReHo 在 PD 中的应用： ReHo 值代表某一体素与周围 27 个体素之间 BOLD 信号的一致性大小。Wu 等［10］最早将 ReHo 分析应用到 PD 的研究中，得出与对照组相比，未服药 PD 组 ReHo 值 在 丘 脑、壳 核、辅 助 运 动 区 （ supplementary motor area，SMA） 减小，而在运动前区、初级感觉运动皮层及 小脑增加。与 未 服 药 时 评 估 的 统 一 的 帕 金 森 病 评 定 量 表 （ unified Parkinson disease rating scale，UPDRS） 运动分量表呈 负相关的脑区为双侧壳核，呈正相关的脑区为双侧小脑及左 侧舌回。近期两篇关于 ReHo 的研究［11-12］均得到 PD 组较对 照组 ReHo 值显著减少的脑区为壳核，而增加的脑区为小 脑、颞中回及额中回。而在某些其他脑区如右侧顶下小叶研 究结果却不一致。产生不同结果的原因可能是包括 PD 患 者病程或服药因素的影响，因此有待进一步研究 PD 病情严 重程度及服药如何影响大脑 ReHo。 2． ALFF 在 PD 中的应用： ALFF 值反映的是静息状态 下，大脑某一特定区域自发神经活动引起的 BOLD 信号的振 荡幅度。Skidmore 等［13］发现未服药 PD 组较正常对照组在 SMA、近中前额叶皮层，右侧额中回，左侧小脑下部 ALFF 值 显著减少，而在右侧小脑上部 ALFF 值增加。Kwak 等［14］将 药物影响因素考虑进去，得到相反的结果： PD 患者在未摄入 左旋多巴时，初级与次级运动皮层、前额叶中部 ALFF 值较 对照组增加，而摄入左旋多巴使这些区域 ALFF 值减少，但 仍与正常组有显著差异。两研究结果的差异可能归于数据 预处理方法不同。 部分学者将 ALFF 分析应用于对 PD 合并情绪异常的研 究。Luo 等［15］将 PD 患者分为抑郁与非抑郁两亚组，抑郁亚 组在左侧眶额区较非抑郁亚组及正常对照组 ALFF 值均显 著升高，且此区域在 PD 组内与汉密尔顿抑郁量表评分呈正 相关。Skidmore 等［16］引进一种交叉验证的方法评估被视为 具有显著性差异的 ROI 的可靠性，通过 ALFF 分析结合可靠 性评估，发现与疾病严重程度（ UPDRS 运动分量表） 相关的 脑区在右侧壳核； 与情 感 冷 漠 评 分 相 关 的 脑 区 位 于 左 侧 SMC、右侧眶额区、右内侧额叶皮层； 与抑郁评分相关的脑区 则在右膝下扣带回。 3． 脑网络研究在 PD 中的应用： 默认网络（ default mode network，DMN） 是指大脑在静息态下激活的大脑功能网络， 包括内侧前额叶皮层（ median prefrontal cortex，MPFC） 、顶下 小叶、后扣带回 / 楔前叶（ PCC / precuneus） 、内侧颞叶、海马等 脑区。其在个体从事如自传性记忆提取、监控外界环境以及 控制自身心理状态等多种事务中发挥着重要作用，即普遍认 为参与认知功能。而我们对 PD 患者 DMN 功能异常改变的 认识仍处于研究阶段。一项分别纳入 16 例无认知功能下降 但处于服药期间的 PD 患者及 16 名年龄性别均匹配的正常
近年来，许多神经影像学技术被开发应用于神经精神等 领域疾病 的 研 究，其 中 包 括 正 电 子 发 射 计 算 机 断 层 显 像
DOI： 10. 3877 / cma． j． issn． 2095-123X． 2015． 04． 012 作者单位： 210029 南 京 医 科 大 学 （ 神 经 病 学 在 读 硕 士 研 究 生） 1 ； 210029 南京医科大学附属脑科医院神经内科2 通讯作者： 刘卫国，Email： weiguoliu1969@ sina． com
ReHo 分析是由国内学者臧玉峰等提出的针对 RS-fMRI 的数据处理方法［4］。其原理是当某一功能脑区处于某特定 状态下时，此区域内体素之间会表现出高度的时间序列一致 性。通过计算某一体素与相邻 27 个体素之间的肯德尔相关 系数，得到此体素的 ReHo 系数，即 ReHo 值。它能反映局部 脑区活动的同步性。
ICA 是基于信号高阶统计的盲源分析法，将获取的大脑 数据分解成多 个 独 立 成 分，每 个 成 分 用 来 描 述 某 一 功 能 区 域［8］。此方法无需事先选择 ROI，属于纯数据驱动，但主成 分的数目会影响由其衍生出的连接模式的数目。图论法是 由数学模型推广至 fMRI 网络连接的一种纯数据驱动方法。 它通过测量大脑局部及全局连接得到一些重要节点及节点 之间 连 接 方 式 来 描 述 大 脑 空 间 上 和 功 能 上 相 互 关 联 模式［9］。
1． 功能分离： 功能分离是指单个体素或区域的局部活 动，应 用 比 较 广 泛 的 方 法 有 局 部 一 致 性 （ regional homogeneity，ReHo ） 分 析 及 低 频 振 幅 （ amplitude of low frequency fluctuation，ALFF） 。
（ positron emission tomography computed tomography，PET-CT） 、 单光子发射计算机断层成像（ single photon emission computed tomography，SPECT ） 、功 能 磁 共 振 （ functional magnetic resonance imaging，fMRI） 等。fMRI 技术以其无创、无放射性、 时间空间分辨率较高的优点被更广泛应用，最初多用于大脑 任务态的研究，Biswal 等［3］于 1995 年首次发现在静息状态 下大 脑 的 运 动 区 信 号 存 在 低 频 振 荡 （ low frequency fluctuations，LFF） 特征，不同脑区之间的 LFF 存在一定的相 关性，这 为 静 息 态 功 能 磁 共 振 （ resting-state functional magnetic resonance imaging，RS-fMRI ） 的 研 究 奠 定 基 础。 RS-fMRI技术的产生及不断发展促进了对脑神经机制的深入 探讨，使得对 PD 的研究可以扩展至脑功能、神经物质代谢 等层面，这为进一步了解 PD 运动与非运动症状发病机制提 供方法，也使 PD 早期诊断成为可能。本文对 PD 的 RS-fMRI 研究进行综述，目的是通过不同的 RS-fMRI 方法探索 PD 病 理基础及症状相关的脑区的连接或网络变化，为今后的研究 提供方向。
2． 功能整合： 功能整合是侧重于研究区域之间的相关 性，包括无向功能连接 （ functional connectivity，FC） 、格兰杰 因果分析 （ Granger causality analysis，GCA） 、独 立 成 分 分 析 （ independent component analysis，ICA） 、图 论 （ graph theory） 等。FC 试图分析脑区内不同的种子点或不同脑区的自发活 动的同 步 性，分 为 基 于 体 素 （ voxel-wise） 与 基 于 感 兴 趣 区 （ region of interest wise，ROI-wise） 两类。基于体素的 FC 是选 定一个种子点，计算其 BOLD 信号的自发波动与全脑其他体 素的 BOLD 信号的自发波动的时间相关性系数，即连接系 数，能得到此种子点与全脑的功能连接图。基于 ROI 的 FC 是选定两个或多个种子点，计算 ROI 之间的连接系数，这种 方法能很好地测试先验假设。而 GCA 则着重研究不同区域 功能连接的方向性，原理是假设一个区域的活性改变导致另 一区 域 活 性 相 应 产 生 变 化，又 称 有 效 连 接 （ effective connectivity，EC） ［7］。
ALFF 分 析 是 对 Biswal 等［3］ 提 出 的 LFF 的 引 申。 Kiviniemi 等［5］用频谱分析的方法发现在麻醉状态下视觉皮 层的活动是由 0. 033 Hz 的低频振荡引起，提示 ALFF 反映了 静息状态局部自发活动。电生理学研究也显示低频振荡的 产生可能 是 由 于 自 发 的 神 经 元 活 动。基 于 既 往 研 究，Zang 等［6］提出 ALFF 并将其应用于 RS-fMRI 的研究。ALFF 是计 算特定低频范围内（ 0. 01 ～ 0. 08 Hz） RS-fMRI 信号振幅的指 标，能较好体现区域神经元的自发活动。
一、RS-fMRI 的基本原理及常用的分析方法 fMRI 的基本成像原理是利用测量的血流动力学变化来 间接反映大脑神经活动间的密切联系。脱氧血红蛋白为顺 磁性物质，当大脑活动时，局部的氧耗程度与血流增幅不一
中华脑科疾病与康复杂志（ 电子版） 2015 年 8 月第 5 卷第 4 期 Chin J Brain Dis Rehabil （ Electronic Edition） ，August 2015，Vol． 5，No． 4
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致，局部脱氧血红蛋白与血红蛋白比例改变，引起了磁场性 质的改变，从而导致磁共振信号的变化。RS-fMRI 是指受试 者在平躺保持清醒、闭眼、全身放松且尽量不思考的状态下 进行头颅磁共振扫描，获取基线水平脑功能信息。用于评价 人类 大 脑 静 息 态 血 氧 水 平 依 赖 （ blood-oxygenation-leveldependent，BOLD） 信号变化的方法有多种，主要分两大类： 功 能分离与功能整合。
【关键词】 帕金森病； 功能磁共振； 静息态
Advances of resting-state functional MRI in Parkinson's disease Xu Yuanyuan1 ，Liu Weiguo2. 1 Nanjing Medical University，Nanjing 210029，China； 2 Department of Neurology，Brain Hospital Affiliated to Nanjing Medical University，Nanjing 210029，China Corresponding author： Liu Weiguo，Email： weiguoliu1969@ sina． com
【Key words】 Parkinson's disease； Functional MRI； Resting-state
帕金森病（ Parkinson' s disease，PD） 是仅次于阿尔茨海 默病的第二大神经退行性病。其主要临床表现分为运动症 状与非运动症状两大类，典型的运动症状是静止性震颤、肌 强直、姿势步态不稳及运动迟缓，而非运动症状种类多而杂， 以情绪改变、认知下降、便秘、性功能下降等为主。PD 主要 的 病 理 改 变 是 中 脑 黑 质 致 密 部 （ substantia nigra pars compacta，SNc） 超过一半的多巴胺能神经元变性坏死引起多 巴胺减少，从而导致大脑整个皮质-纹状体网络甚至以外的 其他网络广泛改变［1-2］。Braak 等［1］ 认为在 PD 运动症状出 现前数十年与疾病相关的病理改变便已出现，最初病理改变 集中在舌咽迷走神经背核及前嗅核，此后基底节区、皮质等 逐渐出现病理改变。这也解释了在患者运动症状出现之前， 一些非运动症状如嗅觉异常、抑郁焦虑等已出现。其各种非 运动症状的发病机制目前仍处于研究阶段。
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·综述·
静息态功能磁共振成像在帕金森病中应用的研究进展
许媛媛1 刘卫国2
【Abstract】 Advances in neuroimaging science have provided more and more knowledge about the brain structural and functional changes in Parkinson's disease． Resting-state functional MRI is based on lowfrequency spontaneous fluctuations in the blood-oxygenation-level-dependent signal when an individual is at resting state． And it has been widely used in early diagnosis，disease monitoring，efficacy assessment and comorbid emotional and cognitive disorders in Parkinson' s disease as a noninvasive imaging method． This article aimed to provide a reference to the mechanism of Parkinson's disease．
【摘要】 过去几十年来神经影像技术的发展提供了许多对帕金森病相关的大脑结构性和功能 性的改变的认识。其中静息态功能磁共振（ RS-fMRI） 是利用磁共振采集大脑静息状态下血氧水平依 赖（ BOLD） 的低频（ 0. 1 Hz 以下） 自发活动，其作为一项无创的功能影像技术已被广泛应用于帕金森 病的早期诊断、病情监测、疗效评估以及合并情感认知障碍的研究，进而有可能为帕金森病运动与非 运动症状的病理机制及诊断提供依据。本文对帕金森病的 RS-fMRI 研究进行综述，旨在为帕金森病 发病机制的进一步研究提供参考。