原料药质量控制技术要求学习体会
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从考察项目、分析方法和限度三个方面论述质量标准能否有效控 制药品质量。
结合样品检测、稳定性考察、文献等信息，说明放行标准与货架 期标准项目与限度设置合理性。
列表比较国家标准、ICH成员国药典同品种标准项目设置、分析 方法、限度控制等情况，拟定标准的质控水平不应低于上述质量 标准。
质控水平不低于国内外同（类）品种法定标准
药品质量-CMC研究核心
有效期确定
工艺研究
结构研究
贮藏条件
药品质量
特性研究
包材选择
质量标准
质量控制内容
3.2.S.4.1质量标准 3.2.S.4.2分析方法 3.2.S.4.3分析方法的验证 3.2.S.4.4批检验报告 3.2.S.4.5质量标准制定依据
基本内容 技术要求
质量标准-基本内容3.2.S.4.1
技术要求
放行标准 企业内控标准 货架标准 批准或拟定的法定标准 放行标准高于货架标准 给药途径、制剂不同特点制定相应的质控要
求 质控水平不低于国内外同品种法定标准
案例分析
案例分析
案例分析
技术要求
物料来源及质控 关键步骤及中间体质控 原料药晶型 粒度
原料药-物料控制
起始原料： 来源可商业化（2-3家供应商） 内控标准及验证 合成工艺 残留溶剂 潜在杂质
加校正因子的主成分自身对照法 准确 考虑了杂质与主成分的响应因子的不同所引起
的测定误差。 方便 标准物质赋值信息转化为常数，固化在质量标
准中，不需长期提供标准物质。 严格 色谱条件、检测波长、溶剂、保留时间…
校正因子的测定
标准物质 杂质、主成分：结构正确，量值准确，符合对照品要求 测定方法 优化确定后的色谱条件与标准方法一致。 溶剂：与优化后的流动相相同。 检测波长：标准方法的检测波长，最好UV吸收峰，避开吸收
溶剂及其他物料 提高收率、产品质量、易除去、易回收、绿色环保 贵金属回收利用、溶剂回收套用、母液的回收套用
3.2.S.2.3物料控制
其他物料的质控
溶剂质控
原料药-关键中间体
关键工艺 关键工艺对终产品质量、工艺参数产生较大
影响，设备参数、生产能力 关键工艺步骤及参数需控制 投料比、反应温度、时间、拆分剂、纯化条
让 自 己 更 加 强大， 更加专 业，这 才能让 自己更 好。2020年 11月 上 午7时 45分 20.11.1707:45November 17, 2020
准分析方法 方法的描述
技术要求1
检测操作规程和关键点细化、具体，保证分 析结果准确、可靠、重现。
分析方法选择原则 常规检测项目：药典附录收载方法（水分、
干燥失重、重金属、炽灼残渣等） 有关物质、含量：HPLC法或TLC法 残留溶剂：GC法 多种方法的互补性
案例分析
盐酸伐昔洛韦 TLC法—中间体E、副产物F、G HPLC法—杂质A、B、C、D、等7个特定
技术要求
详细说明研究样品信息：自制品的批数、批号、批产量，原研对 照药品的来源、批号、生产日期；对比研究的项目、结果，全面 评估其质量是否“一致”或“等同”。
报告产品的杂质谱分析情况，分析药物的降解途径；明确哪些杂 质已在国家标准、国外药典等标准中收载，哪些杂质已在本品质 量标准中进行了控制。
人 生 得 意 须 尽欢， 莫使金 樽空对 月。07:45:2407:45:2407:4511/17/2020 7:45:24 AM
做 一 枚 螺 丝 钉，那 里需要 那里上 。20.11.1707:45:2407:45Nov-2017-Nov-20
日 复 一 日 的 努力只 为成就 美好的 明天。 07:45:2407:45:2407:45Tuesday, November 17, 2020
原料药质量控制技术 要求学习体会
任晓文 天津药物研究院
2013.7.2
主要内容
原料药质量控制的意义 原料药质量控制内容 对照品来源及质量标准 稳定性研究 总结
原料药质量控制的意义
药品质量确保安全性有效性内在品质关键 质量标准论证、揭示安全、有效、可控技术
指标体系
质量标准终点控制、生产过程控制相结合内 容
质量标准一般原则
安全有效性:对毒性较大的杂质严加控制，对影响疗效 的晶型、粒度等要重点研究并加以控制。
先进性:从生产、流通和临床使用各个环节了解影响药 品质量的因素，制定检测项目和确定合理的限度。
质量可控性:生产能力、产品特点和稳定性、检测方法 的准确度和精密度及安全性因素，对质量标准合理可 控性作进一步论证。
杂质
技术要求2
单一原料药含量测定采用容量法 容量法应测定的是有效的活性主体部分，不
是非活性的酸根或金属离子部分
NaOH中和滴定法 Or
高氯酸非水滴定法
分析方法的验证3.2.S.4.3
基本内容 方法学研究与验证 验证依据：指导原则、ChP附录 结果：方法、数据、表格、图谱
技术要求
方法建立 说明方法来源及建立的研究内容 国外药典同类品种分析方法优势和对比 新建方法为文献或药典方法的修改、充分依
现行国家标准 中国药典 注册标准 国家相关规定 现行 版ICH成员国药典标准 USP、 BP/EP、JP 目前技 术评审中对该品种的技术要求 …
案例分析
标准项目设置
标准要求设置常规项目 根据产品特点，确定针对性项目 检测项目互补性，原料和制剂关联性 根据研发过程变更情况，进行相应对比研究
安 全 放 在 第 一位， 防微杜 渐。20.11.1720.11.1707:45:2407:45:24November 17, 2020
加 强 自 身 建 设，增 强个人 的休养 。2020年 11月 17日 上午 7时45分 20.11.1720.11.17
精 益 求 精 ， 追求卓 越，因 为相信 而伟大 。2020年 11月 17日 星期 二上午 7时45分 24秒 07:45:2420.11.17
控制已知杂质、明确未知特定杂质、非特定 杂质及总杂质
进行毒性杂质、一般杂质、新增杂质与超量 杂质、特定杂质与非特定杂质、单个杂质与 总杂控制
无法鉴定的新增杂质和超量杂质，提供结构 依据和可归属母体化合物或侧链有关物质， 应有方法可控
潜在杂质在成品中检测汇总
方法学验证一般原则
原则上各检测项目的分析方法，均需要进行 方法验证。
晶型 长期留样及加速试验晶型比较 方法电镜、X-粉末衍射
案例分析
原料药-粒度
激光粒度分析仪测定D90、D50、D10 筛分仪筛目数 难溶于水药物对粒度控制 一般大于80目
案例分析
分析方法3.2.S.4.2
基本内容 制定项目具体检测方法 质量和稳定性研究中使用，但未定入质量标
据，说明文献缺陷，列表说明。
含量测定方法验证
有关物质验证
异构体方法验证
残留溶剂方法验证
案例分析
采用新建方法与USP、EP、ChP方法比较 了分离度效果、杂质个数
通过强制降解试验比较杂质个数及杂质总量
分离度效能比较
新方法与USP方法杂质检出效能比较
杂质控制针对性
国内外药典、国家标准最高要求
，验证可行性和合理性
标准限度的确定
基于药品安全性和有效性 药典标准 文献资料，与原研产品的质量对比 毒理和临床研究研究试验数据 加速试验和长期试验的稳定性结果 生产工艺、分析方法可能波动的范围
对照品3.2.S.5
基本内容 药典对照品，说明来源、提供说明书和批号 自制对照品，提供详细制备工艺、结构确证
常规稳定性考察结果
常规稳定性考察结果
稳定性研究方案
影响因素实验结果
加速实验考察结果
长期留样实验结果
总结
药品质量是安全有效的基础，CMC研究核 心
质量标准在产品设计、生产过程控制、放行 中发挥质量监视作用
标准物质药品质量的基础 确保质量标准对产品质量的控制
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 谢谢！
生 活 中 的 辛 苦阻挠 不了我 对生活 的热爱 。20.11.1720.11.17Tuesday, November 17, 2020
根据检测项目的要求进行方法验证的内容 结合所采用分析方法的特点确定。
同一分析方法用于不同检测项目有不同的验 证要求。
方法学验证项目与内容
专属性 线性、范围、准确度、精确度、检测限、定
量限、耐用性、系统适用性等。 灵敏度 准确度 精密度
专属性
鉴别—确证化合物特征性，能与可能共存物或 结构相似化合物区分。
是否需要校正
提供详细研究资料和数据，说明依据 数据对比：外标法、校正因子法、不加校
正因子的自身对照法
不同方法对比
批检验报告3.2.S.4.4
基本内容 不少于三批连续生产样品的检验报告。 技术要求 样品应能够代表上市产品的质量。 根据报告中的数据，论证说明工艺、分析方法
、标准限度等的可行性、合理性。
重复性、中间精密度 耐用性：指测定条件有小的变动时，测定结果
不受影响的承受程度。 HPLC法：流动相的组成比例及pH值、不同厂家
或批号的色谱柱、柱效、柱温、流速等及被测 溶液的稳定性、样品提取的次数和时间等。 TLC法：适当改变展开剂比例及pH值，考察耐用 性。
校正因子的研究、验证与使用
校正因子：某物质（已知杂质）与所选定的基准物质 （主成分）的绝对定量校正因子之比。 校正因子=(A/C)主成分/ (A/C)杂质
杂质检查：典型图谱分析并标注
线性：检测响应值与待测物质量之间成正比 例关系的程度。
范围:检测方法能达到一定精度、准确度和 线性的高、低浓度或量的区间，至少五个供 试液浓度
灵敏度
试验中能检测或定量的最低限 检测限及定量限
直观评价、信噪比、响应值的标准差 和斜率
准确度准确度
准确度：测定结果与真实值或参考值接近程度 已知杂质：回收率（120%）、根据（精密度、
、含量、纯度标定过程。 药检所进行复核
对照品检验报告
杂质对照品检验报告
标准物质的质量要求
标准物质的标定
自制标准物质所需提供的内容
3.2.S.7稳定性
样品信息汇总 批次、批量、生产日期 生产地点、试验类型 开始日期、批次类型 包装
稳定性研究信息汇总表
影响因素光照度
照度时间修订
专属性、线性）推断 未知杂质：几种不同色谱条件或测定原理方法
的测定结果比对。 含量： 原料药：标准物质法、与已建立准确度的另一
方法测定的结果比较、推断、加样回收率（多 组分原料）。 制剂：回收率、加样回收率、与另一个已建立 准确度方法的测定结果比较。
精密度和耐用性
精密度：在测试条件下，同一个样品经多次取 样测定所得结果之间的接近程度。 SD、RSD和置信区间
值急剧变化 单点测定法、三点测定法、标准曲线法 计算斜率比，求出平均值、RSD，得出相对校正因子。 仪器代表性 3-5台不同品牌色谱仪测定结果平均值
校正因子的验证
标准物质量值确认 杂质、主成分标准物质来源、标定数据-量值测
定及传递的准确性。 测定方法的验证 与经验证的方法一致 终点验证 同批样品测定结果的比较
案例分析
质量标准的依据3.2.S.4.5
基本内容 标准起草说明: 考察项目设计全面性、针对性，方
法科学性和可行性，限度制定依据和合理性
药品质量的动态控制: 放行和货架标准项目、限度 设计合理性
产品质量信息: 产品质量、与市售产品对比研究结 果
标准质控水平: 与已有标准、EP、USP、BP等标 准的对比，说明拟定标准的质控水平
件等 中控方法 反应终点、中间体质控及简单验证 质控HPLC测定含量，制定限度 杂质来源和去向
案例分析
工艺流程图
工艺描述-工艺参数
工艺描述
工艺研究及主要参数风险评估
中间体1有机杂质列表分析
中间体1小试质控
中间体1内控标准
原料药-晶型
不同溶剂结晶后晶型对比 制成制剂后与原研溶出度一致性研究 晶型稳定性研究 研磨、高温、高湿、光照放置10天后测定
同批样品测定结果比较
校正因子的使用
评估是否需要校正、能否校准 0.9-1.1之间—可不进行校正。 0.9-1.1之外—需校正。 0.2-5.0之外—调整（检测波长等）；如无法满足，外
标法 已知杂质采用不加校正因子自身对照法，需提供相关
数据及论证说明 作为常数，固化于质量标准，长期使用 采用标准曲线法，充分考虑各种误差等影响因素 规范验证，数据对比 建议由省所进行标定研究或进行针对性技术复核
结合样品检测、稳定性考察、文献等信息，说明放行标准与货架 期标准项目与限度设置合理性。
列表比较国家标准、ICH成员国药典同品种标准项目设置、分析 方法、限度控制等情况，拟定标准的质控水平不应低于上述质量 标准。
质控水平不低于国内外同（类）品种法定标准
药品质量-CMC研究核心
有效期确定
工艺研究
结构研究
贮藏条件
药品质量
特性研究
包材选择
质量标准
质量控制内容
3.2.S.4.1质量标准 3.2.S.4.2分析方法 3.2.S.4.3分析方法的验证 3.2.S.4.4批检验报告 3.2.S.4.5质量标准制定依据
基本内容 技术要求
质量标准-基本内容3.2.S.4.1
技术要求
放行标准 企业内控标准 货架标准 批准或拟定的法定标准 放行标准高于货架标准 给药途径、制剂不同特点制定相应的质控要
求 质控水平不低于国内外同品种法定标准
案例分析
案例分析
案例分析
技术要求
物料来源及质控 关键步骤及中间体质控 原料药晶型 粒度
原料药-物料控制
起始原料： 来源可商业化（2-3家供应商） 内控标准及验证 合成工艺 残留溶剂 潜在杂质
加校正因子的主成分自身对照法 准确 考虑了杂质与主成分的响应因子的不同所引起
的测定误差。 方便 标准物质赋值信息转化为常数，固化在质量标
准中，不需长期提供标准物质。 严格 色谱条件、检测波长、溶剂、保留时间…
校正因子的测定
标准物质 杂质、主成分：结构正确，量值准确，符合对照品要求 测定方法 优化确定后的色谱条件与标准方法一致。 溶剂：与优化后的流动相相同。 检测波长：标准方法的检测波长，最好UV吸收峰，避开吸收
溶剂及其他物料 提高收率、产品质量、易除去、易回收、绿色环保 贵金属回收利用、溶剂回收套用、母液的回收套用
3.2.S.2.3物料控制
其他物料的质控
溶剂质控
原料药-关键中间体
关键工艺 关键工艺对终产品质量、工艺参数产生较大
影响，设备参数、生产能力 关键工艺步骤及参数需控制 投料比、反应温度、时间、拆分剂、纯化条
让 自 己 更 加 强大， 更加专 业，这 才能让 自己更 好。2020年 11月 上 午7时 45分 20.11.1707:45November 17, 2020
准分析方法 方法的描述
技术要求1
检测操作规程和关键点细化、具体，保证分 析结果准确、可靠、重现。
分析方法选择原则 常规检测项目：药典附录收载方法（水分、
干燥失重、重金属、炽灼残渣等） 有关物质、含量：HPLC法或TLC法 残留溶剂：GC法 多种方法的互补性
案例分析
盐酸伐昔洛韦 TLC法—中间体E、副产物F、G HPLC法—杂质A、B、C、D、等7个特定
技术要求
详细说明研究样品信息：自制品的批数、批号、批产量，原研对 照药品的来源、批号、生产日期；对比研究的项目、结果，全面 评估其质量是否“一致”或“等同”。
报告产品的杂质谱分析情况，分析药物的降解途径；明确哪些杂 质已在国家标准、国外药典等标准中收载，哪些杂质已在本品质 量标准中进行了控制。
人 生 得 意 须 尽欢， 莫使金 樽空对 月。07:45:2407:45:2407:4511/17/2020 7:45:24 AM
做 一 枚 螺 丝 钉，那 里需要 那里上 。20.11.1707:45:2407:45Nov-2017-Nov-20
日 复 一 日 的 努力只 为成就 美好的 明天。 07:45:2407:45:2407:45Tuesday, November 17, 2020
原料药质量控制技术 要求学习体会
任晓文 天津药物研究院
2013.7.2
主要内容
原料药质量控制的意义 原料药质量控制内容 对照品来源及质量标准 稳定性研究 总结
原料药质量控制的意义
药品质量确保安全性有效性内在品质关键 质量标准论证、揭示安全、有效、可控技术
指标体系
质量标准终点控制、生产过程控制相结合内 容
质量标准一般原则
安全有效性:对毒性较大的杂质严加控制，对影响疗效 的晶型、粒度等要重点研究并加以控制。
先进性:从生产、流通和临床使用各个环节了解影响药 品质量的因素，制定检测项目和确定合理的限度。
质量可控性:生产能力、产品特点和稳定性、检测方法 的准确度和精密度及安全性因素，对质量标准合理可 控性作进一步论证。
杂质
技术要求2
单一原料药含量测定采用容量法 容量法应测定的是有效的活性主体部分，不
是非活性的酸根或金属离子部分
NaOH中和滴定法 Or
高氯酸非水滴定法
分析方法的验证3.2.S.4.3
基本内容 方法学研究与验证 验证依据：指导原则、ChP附录 结果：方法、数据、表格、图谱
技术要求
方法建立 说明方法来源及建立的研究内容 国外药典同类品种分析方法优势和对比 新建方法为文献或药典方法的修改、充分依
现行国家标准 中国药典 注册标准 国家相关规定 现行 版ICH成员国药典标准 USP、 BP/EP、JP 目前技 术评审中对该品种的技术要求 …
案例分析
标准项目设置
标准要求设置常规项目 根据产品特点，确定针对性项目 检测项目互补性，原料和制剂关联性 根据研发过程变更情况，进行相应对比研究
安 全 放 在 第 一位， 防微杜 渐。20.11.1720.11.1707:45:2407:45:24November 17, 2020
加 强 自 身 建 设，增 强个人 的休养 。2020年 11月 17日 上午 7时45分 20.11.1720.11.17
精 益 求 精 ， 追求卓 越，因 为相信 而伟大 。2020年 11月 17日 星期 二上午 7时45分 24秒 07:45:2420.11.17
控制已知杂质、明确未知特定杂质、非特定 杂质及总杂质
进行毒性杂质、一般杂质、新增杂质与超量 杂质、特定杂质与非特定杂质、单个杂质与 总杂控制
无法鉴定的新增杂质和超量杂质，提供结构 依据和可归属母体化合物或侧链有关物质， 应有方法可控
潜在杂质在成品中检测汇总
方法学验证一般原则
原则上各检测项目的分析方法，均需要进行 方法验证。
晶型 长期留样及加速试验晶型比较 方法电镜、X-粉末衍射
案例分析
原料药-粒度
激光粒度分析仪测定D90、D50、D10 筛分仪筛目数 难溶于水药物对粒度控制 一般大于80目
案例分析
分析方法3.2.S.4.2
基本内容 制定项目具体检测方法 质量和稳定性研究中使用，但未定入质量标
据，说明文献缺陷，列表说明。
含量测定方法验证
有关物质验证
异构体方法验证
残留溶剂方法验证
案例分析
采用新建方法与USP、EP、ChP方法比较 了分离度效果、杂质个数
通过强制降解试验比较杂质个数及杂质总量
分离度效能比较
新方法与USP方法杂质检出效能比较
杂质控制针对性
国内外药典、国家标准最高要求
，验证可行性和合理性
标准限度的确定
基于药品安全性和有效性 药典标准 文献资料，与原研产品的质量对比 毒理和临床研究研究试验数据 加速试验和长期试验的稳定性结果 生产工艺、分析方法可能波动的范围
对照品3.2.S.5
基本内容 药典对照品，说明来源、提供说明书和批号 自制对照品，提供详细制备工艺、结构确证
常规稳定性考察结果
常规稳定性考察结果
稳定性研究方案
影响因素实验结果
加速实验考察结果
长期留样实验结果
总结
药品质量是安全有效的基础，CMC研究核 心
质量标准在产品设计、生产过程控制、放行 中发挥质量监视作用
标准物质药品质量的基础 确保质量标准对产品质量的控制
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 谢谢！
生 活 中 的 辛 苦阻挠 不了我 对生活 的热爱 。20.11.1720.11.17Tuesday, November 17, 2020
根据检测项目的要求进行方法验证的内容 结合所采用分析方法的特点确定。
同一分析方法用于不同检测项目有不同的验 证要求。
方法学验证项目与内容
专属性 线性、范围、准确度、精确度、检测限、定
量限、耐用性、系统适用性等。 灵敏度 准确度 精密度
专属性
鉴别—确证化合物特征性，能与可能共存物或 结构相似化合物区分。
是否需要校正
提供详细研究资料和数据，说明依据 数据对比：外标法、校正因子法、不加校
正因子的自身对照法
不同方法对比
批检验报告3.2.S.4.4
基本内容 不少于三批连续生产样品的检验报告。 技术要求 样品应能够代表上市产品的质量。 根据报告中的数据，论证说明工艺、分析方法
、标准限度等的可行性、合理性。
重复性、中间精密度 耐用性：指测定条件有小的变动时，测定结果
不受影响的承受程度。 HPLC法：流动相的组成比例及pH值、不同厂家
或批号的色谱柱、柱效、柱温、流速等及被测 溶液的稳定性、样品提取的次数和时间等。 TLC法：适当改变展开剂比例及pH值，考察耐用 性。
校正因子的研究、验证与使用
校正因子：某物质（已知杂质）与所选定的基准物质 （主成分）的绝对定量校正因子之比。 校正因子=(A/C)主成分/ (A/C)杂质
杂质检查：典型图谱分析并标注
线性：检测响应值与待测物质量之间成正比 例关系的程度。
范围:检测方法能达到一定精度、准确度和 线性的高、低浓度或量的区间，至少五个供 试液浓度
灵敏度
试验中能检测或定量的最低限 检测限及定量限
直观评价、信噪比、响应值的标准差 和斜率
准确度准确度
准确度：测定结果与真实值或参考值接近程度 已知杂质：回收率（120%）、根据（精密度、
、含量、纯度标定过程。 药检所进行复核
对照品检验报告
杂质对照品检验报告
标准物质的质量要求
标准物质的标定
自制标准物质所需提供的内容
3.2.S.7稳定性
样品信息汇总 批次、批量、生产日期 生产地点、试验类型 开始日期、批次类型 包装
稳定性研究信息汇总表
影响因素光照度
照度时间修订
专属性、线性）推断 未知杂质：几种不同色谱条件或测定原理方法
的测定结果比对。 含量： 原料药：标准物质法、与已建立准确度的另一
方法测定的结果比较、推断、加样回收率（多 组分原料）。 制剂：回收率、加样回收率、与另一个已建立 准确度方法的测定结果比较。
精密度和耐用性
精密度：在测试条件下，同一个样品经多次取 样测定所得结果之间的接近程度。 SD、RSD和置信区间
值急剧变化 单点测定法、三点测定法、标准曲线法 计算斜率比，求出平均值、RSD，得出相对校正因子。 仪器代表性 3-5台不同品牌色谱仪测定结果平均值
校正因子的验证
标准物质量值确认 杂质、主成分标准物质来源、标定数据-量值测
定及传递的准确性。 测定方法的验证 与经验证的方法一致 终点验证 同批样品测定结果的比较
案例分析
质量标准的依据3.2.S.4.5
基本内容 标准起草说明: 考察项目设计全面性、针对性，方
法科学性和可行性，限度制定依据和合理性
药品质量的动态控制: 放行和货架标准项目、限度 设计合理性
产品质量信息: 产品质量、与市售产品对比研究结 果
标准质控水平: 与已有标准、EP、USP、BP等标 准的对比，说明拟定标准的质控水平
件等 中控方法 反应终点、中间体质控及简单验证 质控HPLC测定含量，制定限度 杂质来源和去向
案例分析
工艺流程图
工艺描述-工艺参数
工艺描述
工艺研究及主要参数风险评估
中间体1有机杂质列表分析
中间体1小试质控
中间体1内控标准
原料药-晶型
不同溶剂结晶后晶型对比 制成制剂后与原研溶出度一致性研究 晶型稳定性研究 研磨、高温、高湿、光照放置10天后测定
同批样品测定结果比较
校正因子的使用
评估是否需要校正、能否校准 0.9-1.1之间—可不进行校正。 0.9-1.1之外—需校正。 0.2-5.0之外—调整（检测波长等）；如无法满足，外
标法 已知杂质采用不加校正因子自身对照法，需提供相关
数据及论证说明 作为常数，固化于质量标准，长期使用 采用标准曲线法，充分考虑各种误差等影响因素 规范验证，数据对比 建议由省所进行标定研究或进行针对性技术复核