阿思欣泰科会(急诊和ICU)

2011年AASLD急性肝衰竭指南更新
• AASLD Position Paper: The Management of Acute liver Failuer: Update 2011
•
美国肝病研究学会（AASLD）：2011年急性肝衰竭指南更新
—Despite decades of research, however, no single therapy has
阿思欣泰®应用-对乙酰氨基酚中毒
• NAC是唯一被美国食品及药物管理局（FDA）批准用于治疗 APAP中毒的药物。 • 自2004年美国有NAC注射制剂后，静脉使用越来越多，研
究显示NAC静脉较口服治疗可减少治疗和住院时间。
• 目前口服NAC已大部分被静脉给药替代（负荷剂量为 150mg/kg溶于5%葡萄糖液，滴注15分钟以上，维持治疗为 50mg/kg，4小时，后100mg/kg维持16小时以上或为 6mg/kg/h）。
中毒原因
镇静催眠药 有机磷 杀鼠剂 银盐 解热镇痛药 亚硝酸盐 氨基甲酸酯杀虫剂 光气 酒精 环磷酰胺 丙烯腈 氰化氢
阿思欣泰®临床应用——急性中毒
组别 治 NAC组 疗 后 对照组 第 4 P值 天 治 NAC组 疗 后 对照组 第 7 P值 天 ALT(U/L) 60±8 142±10 <0.05 AST(U/L) BUN(mmol/L) CR(μmol/L) IL-18(Pg/ml) 51±10 131±10 <0.05 6.3±5.8 14.8±5.2 <0.01 101±9 198±14 <0.01 122.23±14.09 371.28±17.19 <0.01
been found to improve the outcome of all patients with ALF， with the possible exception of NAC.
尽管过去进行了数十年的研究，除了NAC外，还没有发 现哪一种单独疗法能够改善所有ALF患者的预后。
2011年AASLD急性肝衰竭指南
—— 总胆红素 -------PT(mg/dl）
—— ALT -------AST(mg/dl）
参考文献：18 Dell‘Aglio DM, Sutter ME ,et al. Med Toxicol. 2010.
阿思欣泰®临床应用——百草枯中毒
• 百草枯进入细胞内产生活性氧自由基，诱发细
胞内氧化应激发生，同时消耗还原型谷胱甘肽， 对机体细胞具有明显的毒性作用。 • 研究证实，NAC能减少ROS和炎症标志物，增加谷胱甘肽， 减少百草枯诱导细胞凋亡和炎症反应，NAC使百草枯的 LD100增加一倍。 • NAC被做为抗氧化剂用于临床百草枯中毒的治疗。
参考文献：19 Mitsopoulos P, Suntres ZE. J Toxicol. 2011
阿思欣泰®临床应用——重金属中毒
• 现在由采矿、废气排放、污水灌溉和使用
重金属制品等导致环境中的重金属污染日 益严重。重金属中毒病例时有发生。 • 重金属进入机体内，产生自由基，可与-SH基为活性基团的酶 丧失活性，改变线粒体活性，引起各种器官的损害。
参考文献：3.Arq Gastroenterol. 2008
5.Clin Exp Dermatol. 2010
4.Environ Toxicol. 2009 6. J Nat Med. 2012
目录
一 阿思欣泰®药理作用
二
阿思欣泰®在急诊科的应用
三
临床应用标准操作规范
阿思欣泰®应用-对乙酰氨基酚中毒
NO合成酶（NOS）
eNOS（内皮型）
合成NO，保护细胞 维持血管舒张功能 保证血管扩张，组织供氧 表达减少 解偶联 失去合成NO功能 恢复eNOS表达及偶联 合成NO，改善循环， 纠正缺氧
iNOS（诱导型）
生理状态
不表达
病理状态
激活，长时间产生过量NO 使细胞凋亡、与炎症、肿 瘤、退行性变等有关 抑制iNOS表达 抑制过量NO的产生
阿思欣泰®临床应用——酒精性肝病
2011年11月，新英格兰杂志报道 法国亚眠大学医院开展的多中心、随机、对照试验 研究设计： 174例急性重症酒精性肝病患者随机分组 强的松组（89例）：强的松4周 NAC+强的松组（85例）：强的松4周+静脉注射NAC
阿思欣泰®临床应用——酒精性肝病
NAC联合强的松治疗急性重症酒精性肝病，可显著降低短期
• 对乙酰氨基酚(APAP)是感冒药的主要成分。APAP服用过量 或对该药敏感者易致肝损害，主要通过细胞色素P450系统 后的毒性代谢产物如N-乙酰苯丙琨亚胺的氧化作用，耗竭
肝细胞内GSH贮存而损伤肝脏。在国外，是导致急性肝衰
竭的主要原因。 • 2011年AASLD急性肝衰竭指南：NAC治疗对APAP引起的肝衰 竭有效并安全，建议疑似或可能是对APAP过量的每个ALF 患者都应该给予NAC治疗。
<0.05
<0.05
<0.01
<0.01
<0.01
NAC治疗组的肝肾功能、炎性介质的指标下降均明显优对照组
阿思欣泰®临床应用——急性中毒
研究结论：
• 急性中毒的发病机制与与自由基、脂质过氧化以及炎症反
应有关, N-乙酰半胱氨酸可有助于清除体内活性氧自由基 及炎症介质, 改善肝肾功能, 提高解毒作用。 • N- 乙酰半胱氨酸不仅是一些毒物的特殊解毒剂, 而且有 助于很多急性中毒的解毒作用, 可能是一种广谱解毒剂。
• NAC治疗非APAP引起的ALF能改善预后。 • NAC可提高药物或乙型肝炎引起的急性肝衰竭昏迷早期（I和
Ⅱ级）患者的自然生存率。
• NAC对药物性肝损伤引起的急性肝衰竭有益。（Ⅰ级）
• 确诊或疑似毒蕈中毒的ALF患者，考虑应用青霉素G和NAC 。
（Ⅲ级）Biblioteka 中华医学会肝衰竭诊治指南（2012年版）
NAC的调节
阿思欣泰®(NAC)恢复eNOS水平及功能
大量实验证实：NAC恢复eNOS表达及 功能。 • STZ(链脲霉素)导致APN(脂联素) 及其受体AdipoR2水平降低，使其介
导的Akt-eNOS和STAT3-eNOS激活受
损，NAC可恢复APN水平及AdipoR2， 激活eNOS，联用ALP可增效1。 • NAC可增加BH4/BH2比(BH4是eNOS 协同因子），阻止eNOS解偶联2。
联用降低肝肾综合征和感染的发生率降低。
NAC+皮质类固醇联合治疗的1个月生存优于单用皮质类固 醇。 N-乙酰半胱氨酸对于接受皮质类固醇治疗的重症ASH可能 有用（B2级推荐）
阿思欣泰®临床应用——急性中毒
• 北京大学深圳医院在2000 年10 月至2003 年10月所收治的 急性中毒病例145例，随机分为常规治疗对照组和NAC治疗。
偏脂溶性，易进细胞
易化扩散（阴离子） 肝、肾、肺、肌肉分布广 30%从尿排出 在细胞内脱去乙酰基，合成 GSH 显著提高肝细胞、红细胞、肺 上皮等细胞内GSH含量
偏水溶性，不易进细胞
主动转运（借助载体） 肝、肾、皮肤、脾为多
代谢
70%从尿排出，被酶降解
作用
较难提高细胞内GSH含量
阿思欣泰®(NAC)调节NO合成的作用
阿思欣泰产品介绍
N-乙酰半胱氨酸注射液 『 N-acetylcysteine Injection 』
2013.3
目录
一 阿思欣泰®药理作用
二
阿思欣泰®在急诊科的应用
三
临床应用标准操作规范
N-乙酰半胱氨酸 (NAC)的发展史
上世纪60年代--祛痰治疗 70年代--对乙酰氨基酚过量中毒所致急性肝 衰竭的解毒 90年后至近期--各种原因引起的肝衰竭、急 性肺损伤、急性心梗、神经缺氧修复、艾滋 病（氧应激致CD4+凋亡）等
随 着 药 理 作 用 的 深 入 研 究
阿思欣泰® (NAC) 药理机制
1.真正进入细胞内的抗氧化剂
直接抗氧化：含有巯基，直接清除自由基
间接抗氧化：①提高细胞内GSH含量 ②提高非酶抗氧化剂含量
2.调节NO合成，改善微循环
3.其他机制：保护线粒体功能、抑制炎症、免疫、凋亡调
节等。
多重药理机制，全面保护肝脏
参考文献：1.PLoS One. 2011 2. Free Radic Res. 2011
C：对照组 N：NAC
D：链脲霉素 A:硫唑嘌呤
阿思欣泰®(NAC)抑制iNOS水平
• 各种文献证明：NAC抑制iNOS的表达，纠正过量NO的生成
3,4,5,6。
• 对于CCl4诱导的肝硬化小鼠试验证实，NAC抑制iNOS表达，对肝硬 化表现出抗纤维化和抗氧化应激的保护作用3。
NAC
肝细胞炎症的标志物。
常见肝病用药循证医学证据比较
产品 肝病临床研究外文文献
1. Hepatogastroenterology. 1998 May-Jun; 45(21):797-804. 多不饱
和磷脂酰胆碱可以联合干扰素和在干扰素治疗结束后治疗慢性丙型肝 炎以减少高复发率，不推荐用于慢性乙型肝炎患者。 2. Aliment Pharmacol Ther.1995 Dec;9(6):699-703. 多不饱和磷脂酰 胆碱治疗急性病毒性肝炎无效。
• 已有研究证明，N-乙酰半胱氨酸（NAC）对药物性肝损伤所 致急性肝衰竭有益（Ⅰ）
• 对于非APAP引起的急性肝衰竭患者，应用NAC亦可改善结局。
证据等级*
Ⅰ Ⅱ-1 Ⅱ-2 Ⅱ-3 Ⅲ
定义
随机对照试验 非随机对照试验 分组或病例对照分析研究 多时间序列，明显非对照实验 专家、权威的意见和经验，流行病学描述
• 抗氧化剂是治疗重金属中毒的有效手段。
• 各种国内外文献报道，阿思欣泰成功用于汞、铅、砷、镉、铬
等各种重金属中毒的解救。
参考文献：20 Patrick L.Altern Med Rev. 2003.
常见肝病用药循证医学证据比较
产品 肝病临床研究外文文献
1. Hepatology.2011 Sep. AASLD position paper: the management of acute liver failure: update 2011. 2. Hepatology. 2011 Feb;53(2):567-76. 3. European Journal of Gastroenterology & Hepatology 2010,22:1235–1238. 4. Gasrroenterology.2009;137:856-864. 5. Lancet.1995;346;547-552. 6. BMJ. 1991 Oct 26;303(6809):1026-9. 7. Lancet.1990;335;1572-1573. 8. N Engl J Med. 1988 Dec 15;319(24):1557-62. ……
NAC是真正进入细胞内的抗氧化剂
肝细胞膜
谷氨酰半胱氨酸
半胱氨酸
谷氨酸
合成酶
N-乙酰半胱氨酸
过氧化物酶
还原酶
还原性谷胱甘肽
氧化型性谷胱甘肽
谷胱甘肽
阿思欣泰®(NAC)与还原型谷胱甘肽的比较
NAC
结 构 分子量 1个羧基，氨基被封闭 163.20
GSH
2个羧基，1个氨基 307.32
脂溶性
转运 药动学
参考文献：17 甄胜西，周惠云等.《中华急诊医学杂志》.2004.
阿思欣泰®临床应用——急性氯仿中毒
• 国外报道，一个19岁的男性氯仿自杀，就诊时患者已意识丧失，血清 氯仿水平为91μg/mL（既往死亡病例的平均水平64 μg/mL ），立即 静脉内注射NAC，治疗共6天。患者肝功能指标完全恢复，痊愈出院。
1. BMC Gastroenterol. 2012; 12: 32. 螺旋藻的病毒反应率大于水飞蓟素，两者 无显著性差异。 2. J Pharmacol Pharmacother. 2011 Oct-Dec; 2(4): 287–289 水飞蓟素对恢 水飞蓟素 复肝功能具有良好效果，对血糖控制的糖尿病患者肝病治疗确实有效。 3. Phytomedicine. 2009 May; 16(5): 标准推荐剂量的水飞蓟素是安全的，是改 善临床急性肝炎症状的潜在有效药物，尽管未检测到反应
死亡率，减少肝肾综合征和感染等并发症。
P=0.006
P=0.02
P=0.001
参考文献：12 N Engl J Med. 2011 Nov
2012EASL酒精性肝病临床实践指南
European Association for the Study of the Liver
随机、对照研究表明：皮质类固醇和NAC具有协同效应，