第04章镇痛药和镇咳祛痰药

-CH2CH=CH2 纳洛酮（刘懋勤）
-CH2
纳屈酮（迟传金）
盐酸纳洛酮
• 结构：17-氮烯丙基、6-羰基、14-羟基 • 酸碱性：水溶液酸性
17
N
HO 14
CH2
HO2020/9/18
O
6O
, HCl , 2H2O
盐酸纳洛酮
• *作用特点：阿片受体专一性拮抗剂 • 应用：阿片类药物中毒的解毒剂和戒毒剂 • 研究吗啡受体的重要工具药物
-CH3
*盐酸吗啡 （麻）
• 结构特点：部分氢化菲环的母核、哌啶环、呋喃环、五个稠杂环、5 个手性碳原子(C5, C6, C9, C13, C14)、酚羟基(氧化)，叔胺 酸碱性：两性药物 光学活性：左旋体(5个手性碳)
• 稳定性：酸性溶液稳定，中性或碱性溶液氧化变质（酚羟基）
2020/9/18
*
• 5、其他合成镇痛药：苯噻啶、盐酸布桂嗪、
•
盐酸曲马多
2020/9/18
1、吗啡烃类 吗啡烃（Morphinane）：吗啡分子除呋喃环
NR R2
R1
2020/9/18
R
R1
R2 强度（吗啡）
H
H
H 吗啡烃
CH3
H
H N-甲基吗啡烃 1/5
CH3
OH
H 左旋体：镇痛6
N-甲基-3-羟基吗啡烃 右旋体：镇咳
2、 吗啡半合成衍生物
• 结构修饰：吗啡的3-，6-的羟基；7、8-双键；17-氮 取代基
* H3C N17
A 3
H O2020/9/18
BD
E
O
8 C 7 . HCl . 3H2O
6
OH
C3；C6
3
H 3 C COO
H3C N
海洛因
毒 性大
禁用的麻醉品
6
O
O OCC H 3
3
2020/9/18 H 3 C O
• 代谢：水解、N-去甲基化葡萄糖醛 酸结合排泄
• 作用特点：活性小于吗啡 ，成瘾性弱 ，不良反应小 ；起效快，作用时间短 ，
• 应用：分娩止痛；解痉作用
2020/9/18
*枸橼酸芬太尼(麻)
• N-苯基-N-[1-（2-苯乙 基）-4-哌啶基]丙酰胺 枸橼酸盐；
• 结构特点：丙酰胺、哌 啶环、苯乙基、枸橼酸 盐
H3C N
可待因
主镇咳
6
O
OH
C7、 C8、 C14-
H 3C N
R'
8 14
7
3
RO
O
O6
R R' 作用强度（吗啡） 毒性 H H 双 氢 吗 啡 酮 3~5 大
CH3 OH 羟基吗啡酮
10 大
CH3 H 优可达
1/2
小
C5、 C6、 C7、 C8
2020/H9/O18
H 3C N
R'
8
7
5
6
O
2020/9/18
• 作用于中枢神经系统，一般用于创伤、 烧伤等锐痛，副作用较严重：成瘾、耐 受性、呼吸抑制等
• 作用机制：作用阿片受体，抑制痛觉中 枢
• （不同非甾体抗炎药）
• 天然植物的吗啡 :五元稠环结构，最早使 202用0/9/18的镇痛药，最常用的镇痛药之一
第一节 镇痛药 (Analgesics)
3、哌啶类 *盐酸哌替啶 (麻)
化学名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 ，又名度冷丁
结构特点：保留A环（苯环）和D环（哌啶环）、 甲酸乙酯
• 溶解性：水溶、乙醇、（碳酸钠试剂）游离
* • 稳定性：吸潮，遇光变质、
CH3
• 水解性小
N
2020/9/18
O CH3 . HCl
*盐酸哌替啶
• 结构特点：除去C和E环，保留C环的残基
CH3
H 2C
CH3
N
BD
CH3
A
CH3
HO
喷他佐辛
(C H 2)3CO
F 氟痛新
强效镇痛药，兼有安定及松弛
H3C
环佐辛
• 成瘾性较小镇痛药，1996年WTO定位非麻
醉性吗啡类镇痛药 激动-拮抗双重作用， -受体的激动剂， µ受体弱拮抗剂 2020/9/18
CH3
OCH3
H
右美沙芬 无镇痛活性
优良镇咳药，无成瘾性 和吗啡样副作用
酒石酸布托啡诺
结构特点：吗啡中去呋喃环（E）环、17-氮环丁甲 基、14-羟基、酒石酸
• 溶解性：溶于水和稀酸 • 作用特点：激动-拮抗双重作用、（部分激动剂
）；
N
OH
HO 2020/9/18
OH O , HO
OH O OH
2、苯吗喃类
O HO
OH
H 3C
H Cl , H 3 PO 4
N
H 3C HN
HO
2020/9/18
OH 阿朴吗反应： FeCl3 显紫色
• 重氮盐偶合(黄色);亚硝化、氧化（黄棕 色）
• 甲醛硫酸试液，显紫堇色（Marquis)；
• 钼硫酸试液反应呈紫色，继变为蓝色， 最后变为绿色 2020/9/18
1 A
3
HO
H3C N17
9
B D 14 8 13 C 7
. HCl . 3H2O
E O5
6
OH
• 氧化产物：伪(双)吗啡\N-氧化吗啡，毒性增大
N
CH3
H 3C N
O HO
2020/9/18
HO
OH HO
O
OH
伪吗啡
H 3C
N
O
N -氧 化 吗 啡
O
OH
• 酸性溶液中加热，生成阿朴吗啡 H 3C N
1、吗啡及其衍生物（ Morphine and its Derivatives）
• 1805年Sertümer从阿片中分离阿片中 分离1927年，Gulland和Robinson确 定结构
• 1833年，用于临床 • 1952年，Gates 和 Tschudi完成全合
成
• 1968年, 完成绝对构型研究 • 1970以后,揭示作用机理
17 N HO 14
CH2
HO
2020/9/18
O 6O
, HCl , 2H2O
二、吗啡的全合成代用品（ Synthetic Analgesics）
• 化学结构类型： • 1、苯基哌啶类：*盐酸哌替啶 (麻)、 *枸橼酸 • 芬太尼(麻)、 • 2、苯基氨基酮类：*盐酸美沙酮 (麻) • 3、吗啡烃类： 酒石酸布托啡诺 • 4、苯吗喃类：喷他佐辛、氟痛新
O
CH3
美托酮
作用强度（吗啡） (m etopon) 3
副作用和成瘾性小、制备难，妨碍应用
N-上结构修饰
羟吗啡酮衍生物，吗啡强拮抗剂
，临床用于吗啡类药物中毒解救
R
N
R
作用强度（吗啡）
HO
O
OH
-CH2CH=CH2 烯丙吗啡
拮抗
阿片受体部分激动剂 镇痛作用极弱
R N
OH
HO
O
O
拮 抗 剂 2020/9/18
2020/9/18
吗啡结构
H3C 17
N
10 9
16
1
11
D
B 14
8
2A
15
7
12 13 C
3
E
HO
4
5
O
6
OH
A/B 平面 B/C顺 C/D反 C/E顺
构效关系研究主目的：增加镇痛专属性，降低成瘾性等副作用
研究点：C 2020/9/18
3
-
酚OH;
C6
-仲OH；C7
=C8
；C4
-C5
-氧桥；N17