毒性作用机理PPT课件
合集下载
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
11
毒性作用机理研究
（3）细胞内钙稳态失调学说：钙离子是机体的第二信使之一。在细 胞外液的浓度远远高于细胞内浓度。细胞内钙离子主要分布于细胞 液、线粒体合微粒体。在细胞质膜内、线粒体内和微粒体内都存在 钙转运系统。具有氧化性应激作用的毒物，如t-丁基过氧化物与甲萘 醌等，首先引起细胞蛋白巯基与非蛋白巯基的衰竭，钙泵受抑制， 导致胞液钙浓度升高，从而继发多种功能紊乱。
6
毒性作用机理研究
脏器特异性的机理尚不十分明了，与下列因素有关： • 与外源性化学物质在体内的分布和蓄积有关
甲基汞能通过血脑屏障，对神经系统有毒性 百草枯在肺脏大量蓄积，造成肺脏损伤
• 与器官的敏感性有关
神经元和心肌不能进行无氧代谢，对缺氧状态特别敏感
• 与生物转化有关
多种有机氟在体内代谢后游离出氟离子对肾脏有毒
16
研究毒性机理的思路
5．外源性化学物质与(或)其活性代谢产物是否能直接打击 体内正常中间代谢产物或辅基而使之耗竭
ATP、NADPH与GSH等易为毒物所打击，应特别予以重视。 GSH应成为毒理实验中常规的检测对象；如怀疑毒物影响能 量代谢或线粒体，则ATP应作为检测对象之一；如怀疑毒物 具有氧化性应激作用时，NADPH应为检测对象之一。
10
毒性作用机理研究
4. 从分子水平解释中毒机理
3种中毒机理学说： （1）共价结合学说：共价结合是指外源性化学物质与（或）其他活 性代谢产物和机体的重要生物大分子进行共价结合，改变生物大分 子的化学结构与生物学功能，从而引起一系列病理生理变化。 根据生物大分子的种类，共价结合分为一下几种：外源性化学物质 与（或）其他活性代谢产物与核酸、蛋白质、酶、酯、脂质的共价 结合，致死合成与致死掺入等。 （2）自由基学说：自由基是具有奇数电子的分子，主要由于化合物 的共价键发生匀裂而产生。
同一脏器的同一类型细胞对同一种外源性化学物质的反应也有很 大的差异。
（2）细胞间隙交流抑制
细胞间隙是细胞间进行交流的一种方式，由蛋白质构成。许多致 癌物质如TPA（巴豆油提炼物）、DDT等都能抑制细胞间交流，从 而影响细胞生长与发育的调控的作用，使肿瘤启动细胞能表到为肿 瘤表达型。
8
毒性作用机理研究
3. 从亚细胞水平解释中毒机理
采用电镜技术观察细胞器损伤是研究中毒机理的重要手段。 如CCl4中毒后半小时就可出现微粒体受损，十几小时后才观察到肝 细胞微粒体的损伤，表现为线粒体肿胀。
9
毒性作用机理研究
4. 从分子水平解释中毒机理
优点：为解释不同外源性化学物质的中毒机理提供某些共同规律， 而其他水平解释几乎是各有各的中毒机理；着眼于解释毒物的启动 作用，而其他水平只是解释现象；为研究解毒药物提供了有效的方 法。
13
研究毒性机理的思路与步骤
1.区分是化学物本身还是其代谢产物引起的毒性 比较不同种属LD50与LC50，如有显著差异——代谢物； 用MFOS诱导剂与抑制剂观察毒性变化情况
诱导后毒性显著增加者为代谢产物中毒的可能性大；如用 肝MFOS抑制剂后，毒性增大者，为外源性化学物质本身引起 的中毒可能性较大。
14
研究毒性机理的思路
2．毒性与代谢产物之间是否有平行关系?与哪一种代谢产 物有平行关系? (1)观察毒性与各种代谢产物的浓度和时相过程之间的依 赖性； (2)用各种酶的诱导剂与／或抑制剂处理后，观察上述(1) 的变化； (3)毒性与代谢产物之间关系的器官与细胞特异性； (4)用某些化学物(如二乙酯马来酸)处理动物，使组织GSH 浓度下降，再观察对毒性和代谢产物浓度的影响。
2
毒性作用机理研究
可从两个方面研究中毒机理： 1.确定生物大分子靶点：
即何种生物大分子是外源性化学物质的靶点； 2.分离活性代谢产物。
3
活性代谢产物分类：
毒性作用机理研究
a.亲电子反应物
按亲电子反应物与谷肮甘肽(GSH)结合情况可分为2类： •易与GSH结合，使体内GSH浓度明显下降，当降低到一定水平时即出现毒性； •不易与GSH结合，因而染毒前耗竭动物体内的GSH，对该种外源性化学物质 的毒性影响甚小；
15
研究毒性机理的思路
3.了解外源性化学物质的生物转化点与毒性作用的关系 如活性代谢产物半衰期较长，相对稳定，则能从生物转化
器官扩散至其它脏器，而对靶器官发挥作用。 4．验证所设想的代谢产物是否能产生所设想的毒性
如研究氯乙烯对小鼠糖代谢的影响时，设氯乙烯所引起的 小鼠血糖一过性升高是否和氯乙烯的代谢产物氯乙醇有关,于 是同时设一组每日给予1／10 LD50剂量的氯乙醇，结果证实 了该设想。
• 与某些酶，特别是与解毒有关的酶的脏器分布有关
人类眼中缺少将甲醛变为甲酸的酶，眼睛对甲醛的毒性敏感
• 其他因素
毒物的器官特异性可能是因为缺少必需的修复机制。如N-甲基－N－ 硝基脲对大鼠引起的肿瘤主要在脑部，偶见于肾，但从不在肝脏。
7
毒性作用机理研究
2. 从细胞水平解释中毒机理 （1）细胞内酶系或某些化学组分的差异。
12
毒性作用机理研究
研究毒性机理的思路与步骤 1.区分是化学物本身还是其代谢产物引起的毒性 2．毒性与代谢产物之间是否有平行关系?与哪一种代谢 产物有平行关系? 3.了解外源性化学物质的生物转化点与毒性作用的关系 4．验证所设想的代谢产物是否能产生所设想的毒性 5．外源性化学物质与(或)其活性代谢产物是否能直接打 击体内正常中间代谢产物或辅基而使之耗竭 6．从分子水平考虑中毒机理
毒性作用机理
1
毒性作用机理研究
探讨外源性化学物质对机体作用的机理是毒理学的重 要理论基础，又称机理毒理学，涉及到许多基础学科如 生理学、生物化学、药理学、免疫学、病理学和分子生 物学等。
中毒机理是目前毒理学研究的热点之一，因为研究毒 性作用机理对阐明毒物的毒作用部位、毒作用过程乃至 探讨早期中毒诊断指标、中毒防治和发展新的检测技术 等都有很大的理论意义和实际价值。
b.自由基；
c.活氧
羟自由基
过氧化氢
4
毒性作用机理研究
从不同层次解释中毒机理 1. 脏器水平 2. 细胞水平 3. 亚细胞水 4. 分子水平
5
毒性作用机理研究
1. 从脏器水平解释中毒机理
器官特异性或亲和性：许多外源性化学物质能特异性地损伤某一脏器。 如3－甲基呋喃、百草枯和丁基羟基甲苯：肺组织 三氟氯乙烯、P－氨基苯酚：肾脏 尿嘌呤：胰腺细胞 四氯化碳、醋氨酚：肝脏
毒性作用机理研究
（3）细胞内钙稳态失调学说：钙离子是机体的第二信使之一。在细 胞外液的浓度远远高于细胞内浓度。细胞内钙离子主要分布于细胞 液、线粒体合微粒体。在细胞质膜内、线粒体内和微粒体内都存在 钙转运系统。具有氧化性应激作用的毒物，如t-丁基过氧化物与甲萘 醌等，首先引起细胞蛋白巯基与非蛋白巯基的衰竭，钙泵受抑制， 导致胞液钙浓度升高，从而继发多种功能紊乱。
6
毒性作用机理研究
脏器特异性的机理尚不十分明了，与下列因素有关： • 与外源性化学物质在体内的分布和蓄积有关
甲基汞能通过血脑屏障，对神经系统有毒性 百草枯在肺脏大量蓄积，造成肺脏损伤
• 与器官的敏感性有关
神经元和心肌不能进行无氧代谢，对缺氧状态特别敏感
• 与生物转化有关
多种有机氟在体内代谢后游离出氟离子对肾脏有毒
16
研究毒性机理的思路
5．外源性化学物质与(或)其活性代谢产物是否能直接打击 体内正常中间代谢产物或辅基而使之耗竭
ATP、NADPH与GSH等易为毒物所打击，应特别予以重视。 GSH应成为毒理实验中常规的检测对象；如怀疑毒物影响能 量代谢或线粒体，则ATP应作为检测对象之一；如怀疑毒物 具有氧化性应激作用时，NADPH应为检测对象之一。
10
毒性作用机理研究
4. 从分子水平解释中毒机理
3种中毒机理学说： （1）共价结合学说：共价结合是指外源性化学物质与（或）其他活 性代谢产物和机体的重要生物大分子进行共价结合，改变生物大分 子的化学结构与生物学功能，从而引起一系列病理生理变化。 根据生物大分子的种类，共价结合分为一下几种：外源性化学物质 与（或）其他活性代谢产物与核酸、蛋白质、酶、酯、脂质的共价 结合，致死合成与致死掺入等。 （2）自由基学说：自由基是具有奇数电子的分子，主要由于化合物 的共价键发生匀裂而产生。
同一脏器的同一类型细胞对同一种外源性化学物质的反应也有很 大的差异。
（2）细胞间隙交流抑制
细胞间隙是细胞间进行交流的一种方式，由蛋白质构成。许多致 癌物质如TPA（巴豆油提炼物）、DDT等都能抑制细胞间交流，从 而影响细胞生长与发育的调控的作用，使肿瘤启动细胞能表到为肿 瘤表达型。
8
毒性作用机理研究
3. 从亚细胞水平解释中毒机理
采用电镜技术观察细胞器损伤是研究中毒机理的重要手段。 如CCl4中毒后半小时就可出现微粒体受损，十几小时后才观察到肝 细胞微粒体的损伤，表现为线粒体肿胀。
9
毒性作用机理研究
4. 从分子水平解释中毒机理
优点：为解释不同外源性化学物质的中毒机理提供某些共同规律， 而其他水平解释几乎是各有各的中毒机理；着眼于解释毒物的启动 作用，而其他水平只是解释现象；为研究解毒药物提供了有效的方 法。
13
研究毒性机理的思路与步骤
1.区分是化学物本身还是其代谢产物引起的毒性 比较不同种属LD50与LC50，如有显著差异——代谢物； 用MFOS诱导剂与抑制剂观察毒性变化情况
诱导后毒性显著增加者为代谢产物中毒的可能性大；如用 肝MFOS抑制剂后，毒性增大者，为外源性化学物质本身引起 的中毒可能性较大。
14
研究毒性机理的思路
2．毒性与代谢产物之间是否有平行关系?与哪一种代谢产 物有平行关系? (1)观察毒性与各种代谢产物的浓度和时相过程之间的依 赖性； (2)用各种酶的诱导剂与／或抑制剂处理后，观察上述(1) 的变化； (3)毒性与代谢产物之间关系的器官与细胞特异性； (4)用某些化学物(如二乙酯马来酸)处理动物，使组织GSH 浓度下降，再观察对毒性和代谢产物浓度的影响。
2
毒性作用机理研究
可从两个方面研究中毒机理： 1.确定生物大分子靶点：
即何种生物大分子是外源性化学物质的靶点； 2.分离活性代谢产物。
3
活性代谢产物分类：
毒性作用机理研究
a.亲电子反应物
按亲电子反应物与谷肮甘肽(GSH)结合情况可分为2类： •易与GSH结合，使体内GSH浓度明显下降，当降低到一定水平时即出现毒性； •不易与GSH结合，因而染毒前耗竭动物体内的GSH，对该种外源性化学物质 的毒性影响甚小；
15
研究毒性机理的思路
3.了解外源性化学物质的生物转化点与毒性作用的关系 如活性代谢产物半衰期较长，相对稳定，则能从生物转化
器官扩散至其它脏器，而对靶器官发挥作用。 4．验证所设想的代谢产物是否能产生所设想的毒性
如研究氯乙烯对小鼠糖代谢的影响时，设氯乙烯所引起的 小鼠血糖一过性升高是否和氯乙烯的代谢产物氯乙醇有关,于 是同时设一组每日给予1／10 LD50剂量的氯乙醇，结果证实 了该设想。
• 与某些酶，特别是与解毒有关的酶的脏器分布有关
人类眼中缺少将甲醛变为甲酸的酶，眼睛对甲醛的毒性敏感
• 其他因素
毒物的器官特异性可能是因为缺少必需的修复机制。如N-甲基－N－ 硝基脲对大鼠引起的肿瘤主要在脑部，偶见于肾，但从不在肝脏。
7
毒性作用机理研究
2. 从细胞水平解释中毒机理 （1）细胞内酶系或某些化学组分的差异。
12
毒性作用机理研究
研究毒性机理的思路与步骤 1.区分是化学物本身还是其代谢产物引起的毒性 2．毒性与代谢产物之间是否有平行关系?与哪一种代谢 产物有平行关系? 3.了解外源性化学物质的生物转化点与毒性作用的关系 4．验证所设想的代谢产物是否能产生所设想的毒性 5．外源性化学物质与(或)其活性代谢产物是否能直接打 击体内正常中间代谢产物或辅基而使之耗竭 6．从分子水平考虑中毒机理
毒性作用机理
1
毒性作用机理研究
探讨外源性化学物质对机体作用的机理是毒理学的重 要理论基础，又称机理毒理学，涉及到许多基础学科如 生理学、生物化学、药理学、免疫学、病理学和分子生 物学等。
中毒机理是目前毒理学研究的热点之一，因为研究毒 性作用机理对阐明毒物的毒作用部位、毒作用过程乃至 探讨早期中毒诊断指标、中毒防治和发展新的检测技术 等都有很大的理论意义和实际价值。
b.自由基；
c.活氧
羟自由基
过氧化氢
4
毒性作用机理研究
从不同层次解释中毒机理 1. 脏器水平 2. 细胞水平 3. 亚细胞水 4. 分子水平
5
毒性作用机理研究
1. 从脏器水平解释中毒机理
器官特异性或亲和性：许多外源性化学物质能特异性地损伤某一脏器。 如3－甲基呋喃、百草枯和丁基羟基甲苯：肺组织 三氟氯乙烯、P－氨基苯酚：肾脏 尿嘌呤：胰腺细胞 四氯化碳、醋氨酚：肝脏