新生儿凝血功能障碍

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DIC 前 期 ( Pre—DIC, 亦 称 DIC 前 状态 ) , Pre—DIC 诊断标准中的 实验室指标如血浆血小板活化分 子标志物、凝血激活分子标志物、 抗凝活性、血管内皮细胞分子标 志物检测 ,如血浆蛋白 C(PC)、 总蛋白S(TPS)、抗凝血酶(AT-Ш)、 血管性假血友病因子(vWF)等。
(4) 趋向应用低分子肝素:近来研 究发现在一定范围内,肝素分子量 越小其抗凝活性越低,而反映抗血 栓的因子Χ的活性越强。低分子肝 素分子量<10000只能与AT-Ш结合, 不与凝血酶结合,生物利用度大, 半衰期长,且有强的抗微血栓能力。 有实验证明低分子肝素与肝素相比, 病死率无明显差别,但出血症状减 少且更能改善器官功能。
(5)趋向个体化:肝素不是对所 有的有效,对已经形成的血栓 无效,也不能终止的病理过程, 因此应针对不同病因、不同疾 病的不同时期采取不同的治疗 方案。
使用肝素需监测的指标:肝素 有与AT-Ш结合的特性,有学者 提出在使用肝素治疗时,应当 测定AT-Ш的活性。当AT-Ш的 活性<60%时,肝素几乎不能发 挥它的抗凝作用。所以把AT-Ш 作为决定肝素是否见效的指标, 把APTT作为调节肝素用量的指 标。
这 提 示 D2D、PT、APTT 水 平 可反映疾病的严重程度。因此 建议 ,对临床上达不到 DIC 诊断 标准的危重患儿,完全有必要 给肝素抗凝治疗。关于非危重 病患儿 D2D 水平明显升高的意 义尚不明确,可能与疾病因素 使本来凝血纤溶活性就处于较 高水平。
DIC前期(Pre—DIC,)识别的 重要性
新生儿凝血功能障碍
概述
危重新生儿多有缺氧、酸中毒、 感染等病理状态,导致体内凝血因 子的合成障碍,机体内、外源性凝 血系统被激活,早期高凝微血栓形 成,加重组织缺氧,严重者导致 DIC 发生。许多研究表明危重新生 儿无论临床有无出血表现,多有不 同程度的凝血功能变化,而且提示 病程早期既有异常。
凝血功能检测内容:血浆凝血 酶原时间 (PT)、凝血酶原时间 国际正常化比率(PT2INR)、活 化部分凝血活酶时间(APTT)、 凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原 ( Fib), 计 数 外 周 血 血 小 板 (PLT) ,D2二聚体(D-2D)
(1) 趋向早期应用:早期以 凝血过程为主,现公认高 凝期应用肝素是治疗的最 佳时期。
(2)趋向小剂量:随着抗凝治疗研究的进展, 20世纪90年代以来肝素用量减小,小剂量 肝素应用的依据为肝素抗凝血酶AT-Ш复 合物最初的靶点在因子Χ,抑制阶段比抑 制凝血酶所需量小,且肝素在抗凝过程中 不消耗,而AT-Ш则消耗掉。临床观察亦 发现小剂量肝素皮下注射既可达到治疗目 的,又避免了大剂量肝素引起出血和血小 板减少的风险。现多数学者提倡使用小剂 量肝素,每次10~15μ g/kg,每6小时1次; 有学者提出超微剂量1U/kg./h 持续静脉泵 入或每次5~10U/kg, 皮下注射,每日2次。 (常规剂量60~125U/kg/次静滴,必要时 4~8h给药1次)。
DIC早期临床表现缺乏特异性,在有原发疾 病的基础上,出现下列症状和体征,可能已 经进入DIC: [1]取血困难,一抽即凝,此种情况易被忽略。 [2]穿刺部位或注射部位出血,局部经冷敷 或长时间压迫不易止血。皮肤出血点、瘀点 或瘀斑。 [3]消化道早期少量出血,常常是在胃肠减 压时发现。若前时期未能及时纠正,将迅速 导致显性DIC。 [4]具有不易用原发病解释的微循环障碍(皮 肤苍白!湿冷及发绀等),不明原因的轻度或 可逆性脏器功能障碍(肺、肾、脑等),皮肤 黏膜栓塞等, [5]抗凝治疗有效。
危重新生儿凝血功能检 测内容变化的解读
PT 是外源性凝血途径, APTT 是 内源性凝血途径,这两个项目较 为敏感,新生儿APTT和PT值较文 献报道的成人正常值要长
由于新生儿凝血因子水平低下, 而凝血因子水平发育又不平衡, 机体优先发展外源性凝血途径, 凝血因子得到自我补充导致PT达 正常水平较APTT早,APTT延长 持续时间较长,其检测结果受体 内抗凝物质影响较大,而危重新 生儿获得性抗凝物质增多且激发 内源性凝血途径导致消耗凝血因 子,使APTT明显延长。
其中AT-Ш是体内最重要的生理性抗 凝物质,占机体抗凝活性的 40%~50%,主要由肝脏合成,通常以1: 1方式与凝血酶结合,在肝素催化作 用下其抗凝活性可提高1000倍,患感 染性休克的危重患者AT-Ш活性可降 至正常的30%~50%。有报道18例危 重新生儿和15例健康新生儿比较,血 浆PC、TPS、AT-Ш低于对照组,D2D、vWF明显高于对照组,说明危 重新生儿存在抗凝、纤溶系统的激活 及血管内皮细胞损伤,它们是发现早 期DIC的敏感指标。
表3 各组凝血功能指标的比较(x ±s)
组别 例数 PLT APTT PT TT Fib 危重组 27 58±20.3 64.9±23.2 21.8±13.7 25.9±17.1 1.3±0.6 非危重组28 173±72.9 43.8±5.7 15.3±3.8 19.2±4.6 2.3±0.8 Χ2值 3.56 4.86 5.69 1.58 3.23 P值 <0.05 <0.01 <0.01 >0.05 <0.05 D-dimer 3.2±1.9 1.8±0.9 5.97 <0.01
表1,2,3资料显示,极危重、 危重病患儿APTT异常发生率明 显增多,APTT平均水平极危重 病患儿比正常新生儿明显延长; PT水平极危重、危重病患儿均 比正常新生儿明显延长,极危 重比非危重病患儿也延长; D2D水平极危重正常新生儿与健康成人凝血功能比较
<1d n=52
PT 14.84 (10.38~18.68) APTT 51.91 (40.20~63.62) FIB 2.37 (1.64~3.10) D-2D(mg/L)
1-7d n=36
14.52 (12..64~17.04) 50.92 (37.88~63.16) 2.41 (1.33~3.49) 1.025±0.539
而纤维蛋白原出生时已达成人 水平,TT受内外源凝血系统综 合影响决定,因而少有异常。 许多研究表明危重新生儿无论 临床有无出血表现,多有不同 程度的凝血功能变化,以 APTT改变更明显。
虽然 Fib 异常发生率在不同 疾病严重程度患儿均比正 常新生儿高 , 但疾病严重程 度与Fib无相关关系
近年研究发现 , 新生儿凝血 ! 纤溶活性 较高,虽然相对于成人来说 , 儿童血栓形 成的危险较小 , 但新生儿血栓形成的可能 性却比成人大,血D2D水平是反映高凝状 态和继发性纤溶亢进的分子标志物。有资 料显示,正常新生儿超过参考值的已占70%, 提示此参考值不适合新生儿 , 超过参考值 并不一定是异常 , 可能是新生儿凝血特点 之一。其原因不明 , 是否与新生儿时期存 在生理性红细胞过多破坏 , 释放组织因子, 影响凝血、纤溶活性,还需进一步研究。 目前,对新生儿D2D正常值研究较少,国 外资料发现,新生儿脐血D2D水平明显高 于成人。有文献报道 , 新生儿出生时,多 种原因使凝血 ! 纤溶系统被激活,在生后 12d内D2D持续于较高水平。
袁壮对50余例危重症并发DIC予 5U/kg/次,每日2次,取得安全有 效结果。42例超小剂量治疗,无 1例因应用肝素而出血加重,特 别适用于伴有明显出血倾向、低 凝期甚至晚期DIC。应用剂量方 面仍有不同观点。
(3)趋向皮下注射:注射后30~60分 钟药物浓度上升,2小时达高峰, 可持续作用12小时。优点是吸收 缓慢而均匀,并能维持较低的有 效浓度和较长的抗血栓作用。一 般不需要试验监测,安全性更好。 超小剂量皮下注射不引起AT-Ш下 降。应保证有效血容量,纠正酸 中毒,改善微循环,另外,皮下 注射过程要防止药液外渗。
治疗
儿科危重症中并发DIC的仍以感 染性疾病占首位,在新生儿和 婴幼儿中严重缺氧、代谢性酸 中毒亦是引起DIC的常见原因。 DIC的治疗主要包括原发病的治 疗,抗凝治疗、替代疗法以及 生命支持(维持体液、循环血量 的平衡,呼吸、心率、血压的 稳定)治疗。但其中最重要的是 抗凝治疗。
原发病的治疗
针对病因治疗也很关键,新生儿 容易发生休克,早期发现并积极 抗休克是 Pre—DIC 的重要治疗措 施,新生儿窒息和其他原因造成 的低氧血症也是凝血、纤溶系统 激活导致 Pre—DIC 的始动环节。 因此,要重视纠正低氧血症。此 外,要积极治疗严重感染及新生 儿硬肿症等。
8-15d
12.79
健康成人
12.84 (12.54~13.07) 30.50 (25.60~35.40) 2.98 (2.56~3.40) 0.456 (0.180~1.126)
47.99
2.62
表2 窒息新生儿D-2D,BPC的变化
组别 轻度窒息组 重度窒息组 正常对照组 D-2D(mg/L) 1.436.±0.560 3.001.±1.504 1.036±0.368 BPC 223.±46 152±88 224±51
积极治疗激发因素有可能使的病 理过程减轻或延缓,尤其对重症 感染患儿,积极控制感染,纠正 感染性休克,有可能使抗凝治疗 取得效果。其他综合治疗 同时注 意纠正酸中毒,维持机体水、电 解质平衡、重要脏器功能不全的 对症治疗等。
肝素的使用
肝素是经典的抗凝药物,其可阻断凝血过程 中的多个环节。肝素抗凝的机制包括:肝素 与AT-Ш结合,增强AT-Ш对丝氨酸蛋白酶 的抑制作用;刺激血管内皮细胞(VFC)释 放组织因子通路抑制剂,抑制组织因子途径; 刺激VFC释放组织型纤溶酶原激活物,促进 纤溶;抑制TNF和组织因子(TF)的表达 (危重患儿有多种因素导致炎症介质和细胞 因子释放,如内毒素、TNF、IL等,在它们 的作用下,内皮细胞及单核细胞可诱导表达, 从而激活了凝血系统)目前肝素的使用有如 下趋势:
AT-Ш的使用 目前用浓缩的AT-Ш 制剂治疗的临床对照研究大部分集 中在脓毒症和脓毒性休克的患者, 研究发现低水平的 AT-Ш 与高死亡 率相关,感染性休克的动物模型中 应用 AT-Ш 能显著抑制凝血系统的 活化,降低DIC、MOF的发生率和 死亡率。但在临床使用 AT-Ш 治疗 脓毒症的研究中各家结果不尽相同。 总之, AT-Ш 在治疗上有应用前景, 但应用时机、剂量、配合治疗等方 面尚需进一步深入研究。
综上所述,危重新生儿存在凝 血和纤溶的异常,存在着以高 凝为主的早期DIC。血管内皮 损伤参与危重儿的病理生理过 程,尤其酸中毒者表现更明显, 且与严重程度相一致。AT-Ш、 PC、TPS、vWF在发现高凝状 态方面比血小板更敏感,临床 应用有利于早期发现DIC,可 为临床早期应用肝素提供理论 依据 。
虽然根据发展过程分为高凝期 !低凝期和纤 溶亢进期,但临床中难以截然分开。国际 血栓与止血学会专业委员会根据体内稳定 调 节 功 能 紊 乱 情 况 。 将 分 为 两 类 : 非显 性 — 凝血机制处于代偿状态的,即 Pre— DIC;显性 — 凝血机制处于失代偿状态的, 即临床典型。从临床上看 ,有出血时比较容 易考虑DIC,但DIC早期不一定有出血诊断 不易确定,依据常规实验室诊断标准确诊 DIC,病情已发展到中晚期。因此,应重 视对DIC前期(Pre—DIC,亦称DIC前状态)的 认识。
采集血标本易凝,或PT缩短3s以上, APTT缩短5s以上,或者D-2D、PT、 APTT水平升高,要考虑Pre—DIC。 Pre—DIC诊断标准中的实验室指标 如血浆血小板活化分子标志物、凝 血激活分子标志物、抗凝活性、血 管内皮细胞分子标志物检测,如血 浆蛋白C(PC)、总蛋白S(TPS)、抗凝 血酶(AT-Ш)、血管性假血友病因子 (vWF)等很多医院尚未开展,尤其是 基层医疗单位,以致早期诊断困难。
危重状况下, Pre—DIC如何识别
临床上多以血小板数目作为早期监 测项目,有研究尚观察到,20例危重 儿血小板低于100×109/L者3例,大 多数患儿血小板值在正常范围,而 此时已有凝血指标的变化,说明血 小板在DIC早期诊断方面敏感性较其 他指标均低。新生儿病情进展迅速, 当血小板数目发生明显改变的时候, 出血症状往往很快发生。
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