小分子探针技术与方法
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➢ 小分子探针与靶标确认 ➢ 分子影像中的新型探针 ➢ 与非编码RNA调控相关的分子探针
小分子探针与靶标确认
小分子探针的多功能化
from J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 10777-10782
小分子探针与靶标确认
新的生物正交反应官能团的应用
from J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 9990-9998
Serine hydrolases
Identified increased KIAA1363, MAGL, uPA, tPA and RBBP9 activities in aggressive cancer lines and primary tumors
Metalloproteinases
Identified increased neprilysin activity in aggressive melanoma cell lines
Cysteine proteases
Identified increased cathepsin cysteine protease activies in pancreatic islet tumors and used for in vivo imaging.
Caspases
In vivo and ex vivo visualization of apoptosis in colon tumorbearing mice treated with Apomab.
from J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 174-182
作用底物型小分子探针与分子影像
from Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 7031-7034
from PNAS. 2010, 107, 12239-12244
作用底物型小分子探针与分子影像
SC N+
AB C DEF CDG-OMe
AB CDE CDG-3
105 104 103 c.f.u. F 102
from Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 9630-9634
提纲
• 小分子探针与化学遗传学 • 小分子探针与化学蛋白质组学 • 小分子探针与分子影像 • 展望
展望
qNIRF-ABPs for in vivo imaging of papain-family cysteine proteases
from Nat. Chem. Biol. 2007, 3, 668-677
基于ABP的分子影像
qNIRF-ABPs for imaging of legumain and tumor metastases
活性小分子的作用靶标认定
基于小分子与靶标结合作用的鉴定方法
from Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 4332-4345
活性小分子的作用靶标认定
from Med. Chem. Commun. 2014, 5, 277-287
探针靶标认定中的生物正交反应
from Nat. Chem. Biol. 2013, 9, 476-484
基于活性的探针(ABP)设计与结构特征
from Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 246-257
ABP的化学生物学应用
from Curr. Opin. Chem. Biol., 2011, 15, 798–805
ABP的应用举例
Structure
Enzyme class Applications in cancer
荧光探针
基于ABP的分子影像
from Annu. Rev. Biochem., 2014, 83, 249–273
基于ABP的分子影像
qABP for papain family cysteine protease
from Nat. Chem. Biol. 2005, 1, 203-209
基于ABP的分子影像
化学遗传学获取的小分子探针应用举例
化学ຫໍສະໝຸດ Baidu传学
NSA
from Cell. 2012, 148, 213-217
提纲
• 小分子探针与化学遗传学 • 小分子探针与化学蛋白质组学 • 小分子探针与分子影像 • 展望
化学蛋白质组学
from Nat. Rev. Cancer 2010, 10, 630-638
小分子探针技术与方法
李金波，张艳，姚祝军 南京大学化学化工学院
候选分子的来源
❖ 天然产物 ❖ 天然产物类似物 ❖ 结构多样性导向的合成产物 ❖ 商业或公共资源渠道的小分子库 ❖ ……
多种筛选模型
from Nature 2004, 432, 846-854
from Nat. Chem. Biol. 2007, 3, 466-479
Nat. Rev. Cancer 2010, 10, 630-638
ABP的应用举例
from Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 246-257；Cell. 2010, 140, 49-61
提纲
• 小分子探针与化学遗传学 • 小分子探针与化学蛋白质组学 • 小分子探针与分子影像 • 展望
from Nat. Chem. 2012, 4, 802-809
(Mtb)
CDG-OMe
Rel. Fluorescence (a.u.)
6000
4000
2000
0A B C D E CDG-1
F
●●●●●● FEDCBAEKKEEE.ll.ne.cectbocbeooslsrililoiietierbwtlallrlaaaaintchnspptfsennNofreoeraDmurumMcmmeloe-doo1adnnwciiwaaaithiewtwhTwiittBEhhitlhMaSKCAH-P1mVCB-p1laC8
小分子探针与靶标确认
新的生物相容反应的应用
from J. Am. Chem. Soc. 2013, 136, 4996-4999
from Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, DOI: 10.1002/anie.201407225
生物相容反应与新型分子影像探针
H O
H S
小分子探针与靶标确认
小分子探针的多功能化
from J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 10777-10782
小分子探针与靶标确认
新的生物正交反应官能团的应用
from J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 9990-9998
Serine hydrolases
Identified increased KIAA1363, MAGL, uPA, tPA and RBBP9 activities in aggressive cancer lines and primary tumors
Metalloproteinases
Identified increased neprilysin activity in aggressive melanoma cell lines
Cysteine proteases
Identified increased cathepsin cysteine protease activies in pancreatic islet tumors and used for in vivo imaging.
Caspases
In vivo and ex vivo visualization of apoptosis in colon tumorbearing mice treated with Apomab.
from J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 174-182
作用底物型小分子探针与分子影像
from Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 7031-7034
from PNAS. 2010, 107, 12239-12244
作用底物型小分子探针与分子影像
SC N+
AB C DEF CDG-OMe
AB CDE CDG-3
105 104 103 c.f.u. F 102
from Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 9630-9634
提纲
• 小分子探针与化学遗传学 • 小分子探针与化学蛋白质组学 • 小分子探针与分子影像 • 展望
展望
qNIRF-ABPs for in vivo imaging of papain-family cysteine proteases
from Nat. Chem. Biol. 2007, 3, 668-677
基于ABP的分子影像
qNIRF-ABPs for imaging of legumain and tumor metastases
活性小分子的作用靶标认定
基于小分子与靶标结合作用的鉴定方法
from Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 4332-4345
活性小分子的作用靶标认定
from Med. Chem. Commun. 2014, 5, 277-287
探针靶标认定中的生物正交反应
from Nat. Chem. Biol. 2013, 9, 476-484
基于活性的探针(ABP)设计与结构特征
from Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 246-257
ABP的化学生物学应用
from Curr. Opin. Chem. Biol., 2011, 15, 798–805
ABP的应用举例
Structure
Enzyme class Applications in cancer
荧光探针
基于ABP的分子影像
from Annu. Rev. Biochem., 2014, 83, 249–273
基于ABP的分子影像
qABP for papain family cysteine protease
from Nat. Chem. Biol. 2005, 1, 203-209
基于ABP的分子影像
化学遗传学获取的小分子探针应用举例
化学ຫໍສະໝຸດ Baidu传学
NSA
from Cell. 2012, 148, 213-217
提纲
• 小分子探针与化学遗传学 • 小分子探针与化学蛋白质组学 • 小分子探针与分子影像 • 展望
化学蛋白质组学
from Nat. Rev. Cancer 2010, 10, 630-638
小分子探针技术与方法
李金波，张艳，姚祝军 南京大学化学化工学院
候选分子的来源
❖ 天然产物 ❖ 天然产物类似物 ❖ 结构多样性导向的合成产物 ❖ 商业或公共资源渠道的小分子库 ❖ ……
多种筛选模型
from Nature 2004, 432, 846-854
from Nat. Chem. Biol. 2007, 3, 466-479
Nat. Rev. Cancer 2010, 10, 630-638
ABP的应用举例
from Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 246-257；Cell. 2010, 140, 49-61
提纲
• 小分子探针与化学遗传学 • 小分子探针与化学蛋白质组学 • 小分子探针与分子影像 • 展望
from Nat. Chem. 2012, 4, 802-809
(Mtb)
CDG-OMe
Rel. Fluorescence (a.u.)
6000
4000
2000
0A B C D E CDG-1
F
●●●●●● FEDCBAEKKEEE.ll.ne.cectbocbeooslsrililoiietierbwtlallrlaaaaintchnspptfsennNofreoeraDmurumMcmmeloe-doo1adnnwciiwaaaithiewtwhTwiittBEhhitlhMaSKCAH-P1mVCB-p1laC8
小分子探针与靶标确认
新的生物相容反应的应用
from J. Am. Chem. Soc. 2013, 136, 4996-4999
from Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, DOI: 10.1002/anie.201407225
生物相容反应与新型分子影像探针
H O
H S