!8 药物对肝脏的毒性作用

药物对肝脏的毒性作用

第一节肝脏损伤的生理学和形态学基础

肝脏是药源性组织损伤的主要靶器官之一，常常是首当其冲受损的靶器官。

一、肝脏的生理学基础:

1、参与糖、脂肪、蛋白质三大物质的代谢、分泌胆汁，激素、内源性废物代谢等。

2、过滤作用：

肝的解毒作用、药物代谢、吞噬防御功能

二、肝脏损伤的形态学基础:

肝的基本结构单位—肝小叶(hepatic lobule)

ρ肝脏组织构成单位,多达50万-100万个;

ρ中心有一条中心靜脈，周围分布著放射狀的肝细胞索;

ρ肝细胞之间为肝血窦，由内皮细胞衬覆而成。

三、肝脏易受药物损伤的原因（参见教材）

由其生理学功能、组织学特点所决定。

第二节肝毒物及其分类

凡能引起肝损伤的物质均可称为肝毒物（hepatotoxicant ).

一、按毒性机制分为：

1、体质依赖性肝毒物：多见于药物，如磺胺、异烟肼。

2、真性肝毒物：多见化学物，个别药物。

①直接肝毒物：如抗肿瘤药等。

可直接作用于肝细胞膜、细胞器膜或生物大分子的化学毒物，可导致肝细胞膜脂质过氧化、膜蛋白变形，使膜结构破坏，细胞死亡。

②间接肝毒物：如乙醇、黄曲霉毒素等。

具有干扰细胞酶活性从而导致细胞内物质代谢紊乱的化学物，使细胞功能发生变化的化学物,进而导致肝毒性等。如乙醇诱导甘油三酯合成酶合成，导致脂肪酸合成增多，出现脂肪肝。

二、根据肝毒物的化学性质分为：

1、无机肝毒物：重金属类、CCl4等

2、有机肝毒物：生物毒物、药物等

第三节药物性肝损伤类型及机理

一、肝细胞死亡(hepatocyte death )

1、细胞坏死 (necrosis) ：细胞的被动病死，称作“细胞他杀”。

细胞形态学表现为核与线粒体肿胀，细胞的质膜崩解（细胞膜、细胞器膜、核膜等），结构自溶，并引发急性炎症反应。

药/毒物引起肝细胞坏死的机制：

（1）肝细胞膜脂质过氧化：如CCl4、对乙酰氨基酚

氧自由基与生物膜多不饱和脂肪酸的侧链及核酸等大分子物质起脂质过

氧化反应，形成脂质过氧化产物如丙二醛（Malonaldehyde, MDA）和4-羟基壬烯酸（4-hydroxynonenal，HNE），从而使细胞膜的流动性和通透性发生改变，最终导致细胞结构和功能的改变。

产生三氯甲烷自由基，非如在细胞色素P-450系统作用下，化学毒物CCl

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甾体药物对乙酰氨基酚产生N-乙酰对位苯醌亚胺，可使细胞膜或亚细胞膜脂质发生过氧化，引起膜通透性增加，最终导致细胞死亡。

（2）与生物大分子结合：如抗肿瘤药、对乙酰氨基酚、可卡因等。

药物可与生物大分子如蛋白质、核酸、不饱和脂质发生共价结合，如氮芥引起DNA分子两条链在鸟嘌呤上的交联，使生物大分子功能丧失，导致细胞死亡。

（3)免疫反应：如氟烷类麻醉剂、利尿剂替尼酸、醋氨酚、呋喃坦丁等。

某些药物及其代谢产物可与肝细胞特异性蛋白结合，形成新抗原，诱导免疫反应。如氟烷引发的肝炎样综合征，系氟烷在P450作用下形成三氟乙酰基，三氟乙酰基和肝内蛋白结果，形成新抗原，激发机体产生抗体，激发免疫反应所致。

（4）钙内环境平衡失调：铅、镉等重金属

a.高Ca2+引发活性氧（ROS）的过度产生，再引致胞内Ca2+浓度增加，进一步引发ROS的过度产生。---恶性循环

b.高Ca2+激活钙依赖的磷脂酶，能引起膜磷脂的分解，在分解过程中产生游离脂肪酸、前列腺素、白三烯、溶血磷脂等，均对细胞产生毒害作用。---磷脂酶激活

c.高Ca2+还可直接激活钙蛋白酶，促使作为细胞骨架成分的胞衬蛋白裂解，从而直接损伤细胞。---细胞骨架破坏

（5)影响肝细胞呼吸链酶蛋白的合成：如药物非阿尿苷、多种化学毒物。

肝脏线粒体DNA（mtDNA）可编码电子传递链所需的酶蛋白。某些药物如乙肝治疗药非阿尿苷（fialuridine）可插入mtDNA链中，使其错误编码呼吸链中酶蛋白，或终止其酶蛋白合成，导致肝细胞呼吸链中酶蛋白的合成发生障碍，肝细胞内呼吸停止，细胞死亡。

（6)损害细胞骨架：如CCl

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药物代谢产生的亲电子基、自由基等，可通过与肝细胞蛋白半胱氨酸残基的巯基、赖氨酸残基的氨基等亲核基团共价结合，致使肌动蛋白凝聚而细胞骨架破

等毒物性肝细胞坏，使细胞膜失去其化学及生理特性而产生细胞坏死。如CCl

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损伤的主要生物学机制，包括细胞骨架蛋白的损伤。

2、肝细胞凋亡(apoptosis)：

一种由基因控制的细胞自主性死亡方式“细胞自杀”。

表现为分散的单个细胞坏死或小灶状坏死。某些药物作用下可出现肝细胞的凋亡，如抗肿瘤药。但药物毒性和凋亡的关系研究的较少。

二、脂肪变性（steatosis)

正常肝脂质含量小于肝重量的5%。当肝脏脂质代谢紊乱，表现为脂肪肝(fatty liver)。肝脂肪变时脂肪以脂滴的形式在细胞质中。

药/毒物引起肝细胞脂肪变性的机制：

（1）脂蛋白合成减少，以致不能将脂肪运输出去，造成脂肪在肝细胞内堆积。

如四环素、止痛药、抗生素或抗结核药等，可破坏内质网结构或抑制某些酶的活性，使脂蛋白及组成脂蛋白的磷脂、蛋白质等的合成发生障碍所致。

(2)脂肪酸的氧化障碍

如CCl

、乙醇、丙戊酸钠等损伤线粒体，使脂肪酸的β氧化降低，未被氧化

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的脂肪酸可酯化为甘油三酯，以脂质小滴的形式堆积在细胞质中。

(3)甘油三酯合成过多：如乙醇诱发甘油三酯合成酶，使甘油三酯合成过多。

三、胆汁瘀积（cholestasis)

肝对化合物的一种急性毒性反应，可表现为胆汁形成减少，胆汁分泌与排泄受阻，胆盐和胆红素在血清中含量增加。如红霉素、氯霉素、磺胺类、硝酸呋类、