PBPK模型构建与应用

Mouse 0.02 kg
1 0.36 1.75 0.32 0.08 0.1 0.004 0.12 -
Rat 0.25 kg
7 1.2 11.0 2.0 1.0 1.2 125.0 43.8 10.0 1.1 2.5 2.0 13.6 6.8
Rabbit 0.25 kg
1 1.80 10.0 2.0 1.0 0.75 0.05 1.5 -
2.5 kg
1 14 77 13 5 1 0.5 18 -
70 kg
1 1400 1800 310 330 180 14 1000 -
115
大连化学物理研究所药用资源开发组 动物生理数据（二） 相关实验动物组织及体液体积的参考数据
Organ volumes ml
Reference Total body water(ml) Intracellular fluid(ml) Extracellular fluid(ml) Plasma volume(ml) Brain Liver Kidneys Heart Spleen Lungs Gut Muscle Skeletal Adipose Skin Total blood pancreas Lymphodes
QA
Human
18
4
大连化学物理研究所药用资源开发组
生理药代动力学
Physiologically based pharmacokinetis, PBPK）
PBPK的优势
生理房室由组织/器官构成，克服了传统PK房室无生理意义的缺 陷；在此基础上，将动物所建立的模型外推到人； 同时给出药物在机体血浆及房室组织中的浓度-时间关系； 模型输入参数含生理参数，可动态反映生理参数的变化对药物在 机体内吸收、分布、代谢及排泄的影响。
19
大连化学物理研究所药用资源开发组
PBPK生理房室与传统经验房室模型的比较
生理房室模型与经验房室模型的比较
110
5
大连化学物理研究所药用资源开发组
PBPK的构成
模型结构
模型参数
模拟与验证
生理参数 生化参数 确定生理房室结构 理化参数 PK参数 建立数学模型
（微分方程组）
进行数学模拟 完成模型评价
16
3
大连化学物理研究所药用资源开发组
生理药代动力学（Physiologically based pharma
-cokinetis, PBPK）
生理药代动力学研究策略
PBPK的研究策略
17
大连化学物理研究所药用资源开发组
PBPK与种间放大
Rat
CC in
QV
in
Cout C
lung
out
QA
heart
1 Sep 28th, 1 2009
大连化学物理研究所药用资源开发组
药代动力学参数
反映吸收过程 反映消除过程 (代谢和排泄) 峰值浓度 Cmax 达峰时间 Tpeak 曲线下面积 ( AUC ) 消除半衰期 ：血药浓度下降一半的时间
12
C
t
1
大连化学物理研究所药用资源开发组
房室（Compartment）
PK ）
Drug administration
PK outcome
药效浓度
Drug disposition
Sample analysis
给药剂量 毒效浓度
14
传统药代动力学的研究流程
2
大连化学物理研究所药用资源开发组
种间放大（Interspecies scaling）
非等容放大(Allometric scaling)：基于生物界的“幂律关系(power law)” Y = aWb
Mouse 0.02 kg
1 14.5
Rat 0.25 kg
1 167.0 92.8 74.2 7.8 1.2 19.6 3.7 1.2 1.3 2.1 11.3 245 10.0 40.0 13.5 -
Rabbit 0.22 kg
3 1.5 9.06 2.0 0.53 8.8 112.0 12 1.15 0.80
• 模型结构的确定：
基本准则：基于解剖生理结构，以 体循环为主线；以生理房室为中心； 兼顾所有与药物分布及代谢相关的器 官（如肝脏）。
112
6
大连化学物理研究所药用资源开发组
PBPK模型的参数确定
Vtis;Qtis; Qar; Qve 生理参数 Vn; Vph; Vw Pt:p 理化参数 实验获取 Po:w; pKa; fu PBPK模型的构建 文献获取
2.5 kg
1 1790 1165 625 110 100 15 6 1 17 120 1350 120 110 165
1.0
1.3 0.34 0.095 0.1 0.1 1.5 10.0
2.9 1.7
-
-
-
-
-
116 280
8
大连化学物理研究所药用资源开发组 动物生理数据（三） 大鼠组织血流量及生理组成参考数据
• 房室模型理论从速率角度出发，建立一个数学模型来模拟机 体.
Drug disposition
§一个中央室+n个外周室 (n≧1) §中央室由药物浓度最高的组织构成 (血液、肝脏等) §外周室由浓度较低的组织构成
13
大连化学物理研究所药用资源开发组
传统药代动力学研究策略（Pharmacokinetics，
QV QA
Adipose tissue
Venous blood
Qsp Qhv
Qsp
Spleen
Qgu
PBPK model
arterial blood
Liver
Qha Qgu
Gut
QA
metabolism QV Richly perfused tissues
QV
Poorly perfused tissues
Human 70 kg
1 42000 23800 18200 3000 1450 1690 280 310 192 1170 1650 35000 10000 7800 5200 3 1450 1690 310 192 1650 35000 0 5400 84
0.25 kg
4 12.0 27.0 -
Physiological Data Tissues % Reference Adipose Bone Brain GI Tract Heart Kidney Liver Lung Muscle Skin Spleen Artery Blood Venous Blood Plasma Qt [fraction of cardiac output in ml/min] 2 0.07 0.112 0.02 0.131 0.049 0.141 0.175 0.235·BW0.75·103 0.278 0.058 0.02 Vt [fraction of total body weight] 2 0.076 0.04148 0.0057 0.027 0.0033 0.0073 0.0366 0.005 0.404 0.19 0.002 0.0272 0.0272 Vw [fraction of wet tissue weight] 2 0.12 0.446 0.788 0.749 0.779 0.771 0.705 0.79 0.756 0.651 0.771 0.96 0.96 Tissue Composition Data Vnl [fraction of wet tissue weight] 2 0.853 0.0273 0.0392 0.0292 0.014 0.0123 0.0138 0.0219 0.01 0.0239 0.0077 0.00147 0.00147 Vph [fraction of wet tissue weight] 2 0.002 0.0027 0.0533 0.0138 0.0118 0.0284 0.0303 0.014 0.009 0.018 0.0136 0.00083 0.00083 Veis [fraction of wet tissues] 6 0.175 0.42 0.162 0.39 0.156 0.346 0.159 0.484 0.115 0.462 0.264 -
111
大连化学物理研究所药用资源开发组
PBPK模型的房室结构确定
• 文献调研：受试化合物的理化性质、靶组织及潜在的分布器官（生理房室）； • 建模原则
“Complicators”原则：即“大”而“全”的原则； “KIS”(Keep It as Simple as Possible)原则 ：只考虑主要的分布/代谢器官，合并 不参予药物处置的组织。
公式2：
CL H
Q f u CL 'int Q f u CL 'int
114
Patrick Poulin, et al. JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, VOL. 90, NO. 4, APRIL 2001
7
大连化学物理研究所药用资源开发组 动物生理数据（一）
大连化学物理研究所药用资源开发组
PBPK模型构建与应用
艾纯芝
Lab of Pharmaceutical Resource Discovery Dalian Institute of Chemical Physics, the Chinese Academy of Sciences
PBPK 模型的参数确定 相关实验动物组织重量的参考数据
Organ Weights g
Reference Brain Liver Kidneys Heart Spleen Adrenals Lung Blood Portal Muscle Skin Tendon Bone Adipose Stomach Testes Kidneys Arterial blood Venous blood
logY = loga + b logW
PK决定因素不同：
生理解剖体系
PK
代谢基因型和表型 组织成分如蛋白种类
直接放大，误差极大
W (Body weight of various species)
15
To obtain “a” and “b”: plot the body weight of the species (at least 3 species) vs parameter of interest such as clearance.
大连化学物理研究所药用资源开发组
传统药代动力学的局限性(Pharmacokinetics，PK ）
传统药代动力学存在的问题
动力学房室高度简化，缺乏生理意义, 因而种间放大时会受限； 无法给出药物在机体组织（尤其靶组织）中的浓度-时间关系； 不能反映生理参数的变化（病理状态、生理节律性变化）对药物在 机体内吸收、分布、代谢及排泄的影响。
1 V 1 V
wt
o . 7V pht o . 7V php
wp

fu p fu t
t=组织 p=血浆 Kvo:w=(Po:w(非脂肪组织)、D*vo:w (脂肪组织)) V=组织中中性脂质、膦脂、水的容积分数 fu=游离分数 fut=1/(1+((1-fup)/fup)*0.5) Fu t=1 (脂肪组织)
Monkey 5 kg
1 3465 2425 1040 224 135 30 17 230 2500 500 367
Dog 10 kg
1 6036 3276 2760 515 72 480 60 120 36 120 480 5530 900 33000 12200 1170 1500 1500 310 267 9
生化参数
Vm; Km,
CLint/CLH
PK参数
C0; Cp- t/Ct- t
113
大连化学物理研究所药用资源开发组
Calculation of Pt:p and CLH
公式1：
Pt : p
K K
vo : w
vo : w
V np 0 . 3V php
V nt 0 . 3V pht
Rhesus monkey 5 kg
1 90 150 25 18.5 8 1.2 33 -
Dog 10 kg
1 80 320 50 80 25 1 100 -
Human 70 kg
5 1400 1800 310 330 536 5500 1500 26000 2600 3000 4000 17500 -
117
1.00
大连化学物理研究所药用资源开发组
Basic Differential Equations for ConcentrationTime