学习和记忆的神经生物学

（2）突触前受体的作用：参与神经递质释放的负反馈调节
（3）另外，神经递质转运体表达及功能变化也可能在突触 传递效能的可塑性变化中起重要作用
•突触形态结构可塑性的生理生化机制
1、伏衬蛋白
又称钙调素结合蛋白、钙调血影蛋白及突触后密集二聚体。该蛋白 浓集于神经元及突触后膜特化部位，与细胞骨架蛋白及收缩蛋白相 连而形成一个可流动的质膜衬里层。其参与结构可塑性的机制：
G-蛋白耦联受体---如肾上腺素能儿茶酚胺受体；mAch；K
物质和血管紧张素受体；DA和5-HT受体；mGluR等。 脑内参与学习记忆的受体很多，包括经典的Ach受体、兴奋 性氨基酸受体及抑制性递质受体GABA受体，Gly受体等， 其中NMDA受体被看作学习记忆的关键物质，启动和维持 LTP都与NMDபைடு நூலகம்受体的激活有关。另一种mGluR也参与LTP 产生与维持及神经元损伤机制，但它的作用得通过与它耦 联的NMDA受体才能实现。
学习和记忆的神经生物学
生理学系 孙秀兰 高兴亚
前
言
一、基本概念
学习记忆属于高级神经活动或 higher function of brain，它是高等动物和人类最具特色的生理特 征之一。 学习记忆是动物改变自身行为或产生新行为 以便适应生活环境的必要过程。在人类，则是认 识和改造客观世界以及参加社会实践活动必不可 少的生理条件，是人类思维活动的基本环节，是 智力结构中诸多要素（观察力、注意力、记忆力、 判断力、想象力等）的重要成分。
短时记忆
数分钟以内
长时记忆
数分钟 至若干年
永久记忆
终生
学习与记忆的其它分类方法
心理学：形象记忆、逻辑记忆、情感记忆、运动记忆
神经生物学：
简单学习: habituation , sensitization等
联合学习: classical conditional response,one-trial learning等 复合学习： latent learning潜伏学习, vicarious learning替代学习,
思维科学的 应用技术
---电子计算机的电子和机械系统 ---人工智能机的电子和机械系统
思维科学的 技术科学
---系统论、信息论、控制论 ---数学、数理逻辑 ---语言学、符号学
思维科学的
思维的 ---普通心理学等 生理基础 ---神经生理学、神经解剖学等 思维科学的 理论基础
逻辑学 ---形式逻辑、辨证逻辑
被动回避反应箱： 长×宽×高=15×15×25cm 踏板长×宽＝2.8×10cm ， 踏板离地面1米，正上方20cm外 有一盏40W白炽灯
跳台与穿梭
四、中枢神经突触可塑性的 生理生化机制
1、概述
所谓突触可塑性就是突触在一定条件下调整功能、 改变形态以及增减数目的能力，既包括传递效能的变 化，又包括形态结构的变化，二者的物质基础都涉及 神经元和突触部位的某些蛋白质、受体、神经递质、 离子及信使分子的物理化学变化。虽然突触可塑性的 生理生化机制一直是神经科学家揭示学习记忆奥秘的 突破口，近年也取得了一些进展，但现有资料仍不足 以阐明突触可塑性的详细机制，故只能作一简单介绍。
2、研究突触可塑性的主要方法
一是用代谢阻断剂、酶抑制剂、抗体等药物
或基因剔除的方法，观察某些物质或生化过 程对突触传递效能及结构参数的影响。
二是在学习记忆前后，即突触可塑性变化的
前后，检测某些蛋白的表达及酶的活力，观 察神经递质、受体及信使物质的变化，以确 定它们在突触可塑性变化中的作用，探讨其 参与调节突触可塑性的机制。
基础科学
认识论 ---科学方法论、认识论
思维科学体系图
哲学和哲学史
（一）什么是学习和记忆？
行为学:“学习是引起个体对特殊环境条件所产生的适应
性行为的全部过程”、“学习是指经验引起的一种适应性 行为变化，记忆是过去经验的储存和回忆”。
心理学:“记忆是一种心理过程，由识记、保持、再认或
回忆组成”。
神经生理学: 学习主要是指人或动物通过神经系统接受
臂长25cm,宽10cm，箱底 铺有铜棒，各臂顶端装 有刺激信号灯。
小鼠一次性被动回避反应实验
实验在半隔音的暗室中进 行，第一天将小鼠尾对门洞 放在踏板上，让其自由进入 箱内，并停留60s，第二天再 同样进行两次，间隔时间为 15-20min。半小时后，将小 鼠放上踏板，待其进入箱内 后立即给予电击，5min后将 小鼠取出。第三天（24h）再 将小鼠放在踏板上，检测小 鼠进入箱内前在踏板上停留 的时间，即潜伏期。
为了度量学习的效应，必须保持一些因素恒 定不变，如刺激的恒定性、环境的稳定性、 内驱力以及有机体状态等。
若干实验动物模型
1、海兔Aplysia的缩鳃反射---防御性反射，躲避危 害机体的刺激物。用于研究习惯化和敏感化。 刺激物“水流喷射或机械探针”作用于肛管，引 起海兔鳃和肛管的收缩。 习惯化---10times(30s)/d×4d ,观察第2、3、4天肛 管收缩持续时间减少的百分率（以第一天时间作 为参照）。 敏感化---训练+训练（施加电击）+检测，观察去 习惯即敏感化持续时间。
（B）、影响突触前功能的可能机制
突触前某些蛋白质、受体功能的变化对神经递质的合成、 释放有决定作用，即直接参与了神经元信息的传递，对突触 效能的变化有明显影响。 （1）突触前蛋白的作用 如突触素synapsin I、突触小蛋白synaptobrevin、突触泡融蛋 白synaptotagmin及突触连接蛋白snaptophysin等。这些蛋白可 能与突触囊泡的激活、锚靠、排放或胞吐过程中的融合孔组 成有关，即参与了突触传递效能的调控。
二、学习与记忆研究的发展沿革
(一)、关于脑功能与学习记忆的早期研究
(二)、巴甫洛夫条件反射理论和实验动物模型 (三)、Hebb的突触修饰理论是推动学习记忆研究 的强大动力 (四)、学习与记忆的电生理指标---LTP, LTD
(五)、海兔等低等动物模型在学习记忆研究中的贡献
(六)、学习与记忆的神经化学研究
外界环境信息而影响自身行为的过程，记忆是指获得的经 验或信息在脑内储存和提取再现的神经活动过程。
现代社会: 出现了一门新兴学科---记忆科学，包括生物
记忆、材料记忆和机器记忆三个方面。
（二）学习与记忆的基本过程
Acquisition/registration---感知外界事物或接受 外界信息的阶段，通过感觉系统向脑内输入信 号，即学习阶段。 获得 采样 Consolidation---获得的信息在脑内编码储存和 保持的阶段。 巩固 储存 Retrieval---将储存于脑内的信息提取出来使之 再现于意识中的过程，即回忆过程。
上世纪80年代，National Research Council----opportunities in biology,明确提出 “学习是行为适应的主要手段，是社会进步 的主要力量”。
80年代初，我国著名的科学家钱学森倡 导并提出的思维科学体系，并构想了一幅思 维科学框架结构图及其与多门学科的相互关 系，提出“思维科学的别名就是认知科学”。
(七)、分子生物学等新兴学科的参与
三、学习记忆研究中的主要 实验动物模型
目前实验室用以研究学习记忆的主要行为模式有三类：
•habituation/orienting reflex ---一个特定刺激单纯地反复出现时， 机体对这个刺激的反应逐渐减弱的现象。 •classical conditioning---一个中性刺激与非条件刺激在时间上 接近，反复结合，使有机体对中性刺激逐渐产生与非条件刺 激所引起的相似的应答反应。“巴甫洛夫” •operant conditioning---通过有机体自身的某个特定操作动作而 获得食物或回避有害刺激的反应活动。“斯金纳箱”
非联合型学习——反射通路 reflex pathway
一些相关概念：
学习无能 learning disabilities, LD 遗忘 amnesia 顺行性遗忘，逆行性遗忘，进行性遗忘，系统成分性遗忘， 选择性遗忘，暂时性遗忘 包括记忆功能的变化：亢进、减退、空白、遗忘 记忆性质特征紊乱：错构症、虚构症、歪曲性记忆等 另外，几个概念完全不同的单词： amnesia amentia dementia
变化，树突棘、突触界面曲率及突触后致密物等的变化；
（4）非神经元修饰，如胶质细胞及胶质神经元相互作用的变化； （5）上述某些或所有变化的综合表现。因此，可塑性机制的中心应
该是许多关键物质的相互作用。
•突触传递效能可塑性的机制
（A）、受体在突触可塑性中的重要作用
受体分为两大类：
配体门控离子通道受体ligand-gated-ion channels 如 nAchR , γ-GABA , Gly , NMDA , AMPA , KA
再现 重放
（三）记忆的基本类型
外界信息输入→ 瞬时记忆
注 意
短时记忆
重 复 不重复
长时记忆 可 能 遗 忘
永久记忆
遗忘 信息丢 失
遗 忘
再 现
终 生 不 忘
记忆的分级模式
记忆时程及特点的比较
记忆类别 瞬时记忆
信息储存时间 0.25~2 秒
脑内可能有的神经机制
举例
感觉信息传入大脑，在皮层感觉区传 在查 找 字 典 上 某 个 词 时 ， 递的时程 对其他词一闪而过 特定的神经信息在有关神经通路中往 返传递一短时间，其化学机制可能是 查到 一 个 新 电 话 号 码 ， 拨 关键大分子的可逆性构象变化，如磷 完电话就忘了 酸化与脱磷酸化 蛋白质合成增加，突触功能增强及突 触结构修饰等，神经信息影响 mRNA 经历中的重要事件 或影响基因表达。 脑内新突触形成或突触结构不可逆的 本人姓名、年龄、生日等 改变
insight learning顿悟学习, imprinting learning铭记学习等
1995年5月，数百人在日本京都国际会议中心召开的 国际性生命科学专题研讨会---学习与记忆专题，Gasic 对 此会议进行了综合报道，并对不同记忆类型的脑内解剖 结构定位进行了总结：
陈述性记忆：
记 忆
事实、活动事件等——内侧颞叶 medial temporal lobe， 间脑 diencephalon 非陈述性记忆： 技巧，习惯——纹状体 striatum 简单的经典条件反射——杏仁核 amygdala， 小脑 cerebellum
三类学习难宜程度上不同，但遵循四项原则：
（1）学习材料之间必须有时间上和空间上的 接近性（两个刺激或刺激 与反应之间）；
（2）在一般情况下，学习材料之间的联系必 须有重复性； （3）必须有强化作用(奖励或惩罚）；
（4）必须可因干扰作用而产生遗忘。
衡量学习效应的尺度有：
潜伏期、反应时、反应正确率，以及对消退 的抗力等等。
参与LTP---伏衬蛋白参与了谷氨酸受体构型的调控，在LTP中，随 着被蛋白酶的水解，使受体活性发生相应变化。 参与调控突触亚微结构的变化--作为突触后致密物的一种重要蛋白质，其构型随着磷酸化和脱磷酸 化而发生变化，引起突触后致密物大小、厚度等的变化，而这些正 是突触结构参数中最敏感的参数之一。 与肌动蛋白共同构成亚微结构变化的动力机制，维持细胞和突触的 形态并对轴浆流动及细胞收缩运动起调控作用。
2、金鱼防御条件反射实验 3、雏鸡一次性（味觉厌恶）回避反应实验 onetrial-avoidance task 4、各类迷宫作业---T形、Y型、Morris水迷宫 5、灵长类动物的记忆实验： 延缓反应作业 delayed response task
延缓交替作业 delayed alternation task
3、突触可塑性的生理生化机制
脑内突触可塑性是近二十年来神经科学研究的热点。 已观察到的可塑性变化主要有：
（1）突触前修饰作用，包括神经递质的合成、贮存、释放及自身受
体功能的改变； （2）突触后修饰，包括神经递质受体的特性，受体激活后第二信使、
G蛋白、膜离子流、调控蛋白及产生磷酸化和脱磷酸化等各种
反应的酶的变化； （3）突触前或突触后结构的可塑性，包括突触前末梢大小或形态的
金鱼防御条件反射实验
灯亮后20，金鱼须穿梭到对侧，否则将遭到电击
Y-迷宫实验示意图
信号灯亮为安全区。小鼠置 于任一臂中适应环境1 min ，启动另外两臂中任一臂的 信号灯，延迟5s后，灯不亮 的两臂则通电电击小鼠，直 至逃避到安全区为止。灯亮 持续5s后熄灭，完成一次测 试。以小鼠到达安全区为下 一次的起始位置，间隔5s后 进行再一次测试。