膜性肾病课件课件

Normal Human Kidney



Nephrin 是一种类似免疫球蛋白样结构的跨膜蛋 白，由包含八个免疫球蛋白样结构域及一个纤维连接 蛋白Ⅲ结构域的胞外部分、穿膜部分及一小段胞内部 分组成。 Nephrin 分子从相邻的足突伸向对方在裂孔 隔 膜 上 形 成 二 聚 体 ， 再 足 突 胞 浆 内 ， Nephrin 和 Podocin及CD2AP相连，并最终与细胞骨架肌动蛋白相 连。近年研究显示，许多裂孔隔膜的基因突变，可导 致肾脏疾病及大量蛋白尿。 上皮细胞有很强的吞饮功能，严重蛋白尿患者， 上皮细胞浆内可出现很多蛋白滴、次级溶酶体、包涵 物以及空泡变性。 上皮细胞除具有合成基底膜，维持肾小球通透性 和对肾小球毛细血管袢起结构上的支持作用外 ，也 是肾小球疾病的主要细胞成分。



由针对肾小球上皮细胞膜上某些抗原的自身抗体 与该抗原结合后脱落并沉着于上皮细胞下，再激活补 体的旁路途径引起损害。 MN是由原位免疫复合物启动的肾脏免疫性炎症疾 病，免疫复合物形成后激活补体并形成膜攻击复合物 C5b-9是造成肾损害的重要环节。C5b-9在病理切片和 尿液中的数量与病变活动程度和预后平行。 C5b-9在膜性肾病中的致病作用不通过其细胞溶 解作用，其非溶解活性的致病作用主要通过激活足细 胞来表现，主要包括以下几点：
足细胞病是肾小球单位中的足细胞出现异常 的疾病，是出现蛋白尿的重要原因。 足细胞病包括微小病变性肾病、膜性肾病、 FSGS。 临床诊断足细胞病患者的定义是： 临床上表现为大量蛋白尿，多伴有肾小管功 能受损； 光镜下肾小球病变轻微，或轻度系膜增生， 伴肾小管急性损伤，免疫病理无免疫沉积物； 电镜下足细胞足突广泛融合，足细胞退行性 病变。
足细胞是肾小球滤过膜的一道重要屏障。 它不仅参与构成滤过膜的机械屏障和电荷屏障， 而且在维持肾小球毛细血管襻的正常开放、缓 解静水压的冲击力、合成肾小球基底膜（GBM） 基质以及维护GBM代谢平衡中起重要作用。 此外，足细胞还分泌血管内皮细胞生长因 子（ VEGF ），调控内皮细胞功能。因此，足 细胞损伤不仅带来自身功能与结构异常，结构 破坏和肾小球硬化的发生。
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上述四组分子功能各异，但是，它们又 相互影响，往往一个环节受损会连带影响向 其他部位分子的功能。因此，不论是裂孔膜 蛋白复合体的解离，顶膜区电荷屏障的削弱， 还是骨架蛋白结构的破坏以及足细胞附着力 的减弱，四者中任何一个环节受损都将导致 足细胞病变。 很多原因可以导致足细胞损伤，它们的 作用方式不同，引发的病变也不同。



足细胞具有发育完好的高尔基体和多数溶 酶体，并有包括微管、中间丝和微丝在内的大 量细胞骨架，对维持足细胞正常形态及跨膜蛋 白和裂孔隔膜的正常位臵有重要作用。 足细胞足突可分为三个特异的膜区：即基 底部、顶部、裂孔隔膜三个区域。 一 . 足细胞的基底部具有包括 α3β1 整合素， 和 dystrogliycan 复合物在内的特殊分子，它 们是保持足细胞与基底膜附着的主要分子；
肾小球内有三种固有细胞：系膜细胞、 内皮细胞、足细胞。不同的病因可导致不同 固有细胞的损伤，在临床上表现为不同类型 的肾小球疾病。其中足细胞受损后，临床主 要表现为蛋白尿，典型的表现为大量蛋白尿。 足细胞已被认为是参与各种原发性或继 发性肾小球疾病进展的关键细胞。

ＭＮ是一个病理形态学诊断名词，其 特征性的病理学改变是肾小球毛细血管 袢上皮侧可见大量的免疫复合物沉积， 该沉积物局限于肾小球基膜的上皮侧， 一般不伴肾小球固有细胞增生和局部炎 症反应。临床表现为肾病综合症，或无 症状、非肾病范围的蛋白尿，部分患者 伴有镜下血尿、高血压和肾功能损害。



三. 裂孔隔膜有许多长方形面积为4nm×14nm 小孔，形成铰链状，这种铰链可能是一种变性 的黏性连接，是肾小球滤过孔径屏障的基础。 裂孔隔膜是由多个蛋白分子组成的复合体 样结构，裂孔隔膜百度文库白控制肾小球的通透性。 目前已知的蛋白包括： Nephrin,Podocin,CD2AP,P－cadherin,FAT及 ZO-1等。

二 . 足细胞顶部表面覆盖一层带负电荷富 含涎酸糖蛋白的多糖蛋白复合物，其中包 括 podocalyxin 及 肾 小 球 上 皮 蛋 白 1 （GLEPP1)等，是肾小球负电荷屏障的重要 组成部分， podocalyxin 是一种 CD34 相关 膜糖蛋白， GLEPP1是一种受体酪氨酸磷酸 酶，两者对足细胞独特形态结构的形成及 抑制相邻足突间的融合有重要作用。
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2009年Laurence等在膜性肾病的发病机制研究中取得 了突破性进展，首次发现存在于正常足细胞表面的膜性肾 病的靶抗原-M型磷脂酶A2受体（PLA2R），并在膜性肾病 患者血循环中检测到抗 PLA2R 自身抗体，其检出率高达 70%。膜性肾病患者血清标本中的抗PLA2R自身抗体主要 为 IgG4 ，这是肾小球沉积物中的主要免疫球蛋白亚类。 PLA2R在正常人肾小球的足细胞中表达，并与IgG4共定位 于膜性肾病患者肾小球的免疫沉积物中。在特发性膜性肾 病患者中，从这种沉积物中洗脱出的 IgG 可识别 PLA2R ， 但在狼疮性膜性肾病或IgA肾病患者中则无此现象。
足细胞是肾小囊脏层上皮细胞， 附着于肾小球基底膜（GBM）的外侧， 连同GBM 和毛细血管内皮一起构成了 肾小球血液滤过屏障。正常成年人体 的肾脏足细胞是一种终末分化细胞， 体外培养的原代细胞不能增殖。


上皮细胞贴附于肾小球基底膜外侧，肾小 球内最大的细胞。 上皮细胞有三个部分组成： 含有细胞核的细胞体、从细胞分出的几个 大的主突起和再依次分出的次级突起，称足突， 故该细胞称作足细胞；来自不同的足细胞的足 突呈相嵌形成指状交叉，足突顶部与基底膜外 侧外疏层相接触。足突之间的间隙称裂孔，直 径约25~60nm由裂孔膜桥接。