医学免疫学 淋巴细胞

二、协同受体：CD19/CD21/CD81
➢ CD19: B细胞的重要标志，含有ITAM结构 ➢ CD21：即CR2，C3dR、EB病毒的受体 ➢ 功能：协助B细胞识别抗原；参与B细胞
D V J Cm1 Cm2 Cm3 Cm4
AAA Cd1
Cd2 Cd3
RNA cleaved and polyadenylated at pA1
V D J Cm IgM mRNA
D V J Cm1 Cm2 Cm3 Cm4
Cd1
pA1
Cd2 Cd3
V D J Cd IgD mRNA
RNA cleaved and polyadenylated at pA2
AAA
• VJ(V基因) • VJC • 编码轻链
• 等位排斥（allelic exclusion）
– Ig 基因重排时，一对同源染色体上的两个等位 基因中只有一个能表达
– 使得一个B细胞只能表达一种轻链和一种重链
• 同种型排斥（isotypic exclusion）
– 一个B细胞中，κ链基因和λ链基因只有其中的 一种能够表达
第十三章 B淋巴细胞
内容
➢B细胞在骨髓内的发育成熟 ➢B淋巴细胞抗原受体与辅助分子 ➢B细胞亚群
第一节 B细胞在骨髓内的发育成熟
• 骨髓微环境和B细胞成熟 • B细胞成熟的分期 • 未成熟自身反应性B细胞的阴性选择 • Ig基因重排 • Ig多样性产生机制
B细胞因在骨髓（bone marrow）或禽类法 氏囊（bursa of Fabricius）中分化成熟而 得名，简称B细胞。
(14 chromosome) (7 chromosome)
(14 chromosome)
(7 chromosome)
五、Ig多样性产生机制
• 多个V（D）J基因片段 • 重组多样性（VDJ、VJ随机重组） • 连接的多样性（连接的不精确性、N区多样性）
– N区插入
• Ig重链基因重排时，在V-D之间和D-J之间额外加入新的核 苷酸，这些核苷酸序列不是依赖模板而加入的，称为非模 板区
• B细胞受体复合体：识别抗原 • 协同受体 • 协同刺激受体 参与B细胞活化 • 其它膜辅助分子
一、B细胞受体复合体
➢ BCR ➢ Igα- Igβ异二聚体
（1）BCR（B cell receptor）
➢ B细胞特有的抗原受体，是B细胞识别抗原的功 能性结构
➢ 膜型Ig：胞外段、跨膜段、胞内段
Bursectomy – no apparent effect
None of the bursectomised chickens
made anti-Salmonella antibodies
• Bursa was the organ where antibody producing cells developed • Antibody producing cells were thereafter called B cells
合，发生交联而致未成熟B细胞凋亡 （apoptosis） • 若mIgM与单价可溶性自身抗原结合，引 起自身反应性B细胞无能 (anergy) • 通过阴性选择的未成熟B细胞继续发育为 成熟B细胞（表达mIgM和mIgD）
Negative selection-Apoptosis
Immature B cell recognises MULTIVALENT
The discovery of B cell immunity
1957- Bruce Glick, Ohio State University Studies on the function of the a lymphoid organ in the cloacal region of
the chicken the bursa of Fabricius
➢ 功能区：V区、C区
➢ 抗原结合部位：6个CDR
（2）Igα- Igβ异二聚体
➢ Igα（CD79a- Igβ（CD79b）属于小分子跨膜蛋白 ➢ 参与BCR装配及在细胞膜的表达 ➢ 胞内含有ITAM结构，传递抗原信号（第一信号） ➢ 诱导表达CD40
（3）BCR 复合体
➢ 组成: BCR (mIgD、mIgM)、2Igα- Igβ异二聚体 ➢ 功能：识别抗原、传递抗原信号
Leader sequence—signal peptide
C region encoding genes: C (1); C (4)
In heavy chains, the V, D and J segments encode the variable domain while the C segment encodes the constant domain.
（轻链基因重排、阴性选择）
成熟B细胞(mature-B)
μ
胞质
μ
μ
μ+δ
替代轻链 κ或λ κ或λ
类Ig
ｍIgM
ｍIgM ｍIgD
B细胞在骨髓内发育的主要事件
• Ig基因重排 • 阴性选择
三、阴性选择（negative selection）
• 发生于未成熟B细胞 • 若mIgM与基质细胞上的多价自身抗原结
C region encoding genes: CH (constant gene segments): Cμ , Cδ, Cγ et al. (10)
L chain (--2 chromosome, --22 chromosome)
V region encoding genes: -- V, J — 40, 5 -- V, J — 30, 4
B细胞成熟过程中，Ig基因片段经重排后方能表 达为功能性的Ig – 重链基因重排 – 轻链基因重排 – 等位排斥和同种型排斥
Heavy chain rearrangement
V
DJ
C Germline
V
D DJ
C
DH-JH joining
V V DJ
C
VH-DHJH joining
V DJ C
VHDHJH-CH joining
– 使得一个B细胞只能表达κ或λ链中的一种
5. Ig的表达（成熟B细胞）
– 重链与轻链的表达
• μ链和δ链 • κ链或λ链
– 重链与轻链的装配
• μ链和δ链分别与轻链配对，形成IgM和IgD（BCR） • 特异性相同，恒定区不同
Membrane type (BCR) and Secretory type Ig(Ab)
IgD
B IgD
IgD
B
Anergic B cell
Negative selection-Mature B cells
Immature B cell doesn’t recognise any
self Ag
YY
Immature
BB
IgD and IgM normal
IgD
IgM
IgM
IgD IgM
TCR受体基因重排
DN－DP阶段 （祖T细胞、前T细胞、未成熟T细胞）
• TCRβ基因重排
– pTα∶β/ CD3 – CD4; CD8
• TCRα基因重排
– TCR αβ/ CD3 – CD4; CD8
TCR多样性产生的机制
1. TCRαβ的基因结构 αchain (14 chromosome): V, J, C βchain (7 chromosome): V, D, J, C 2.TCRγδ的基因结构 γchain (7 chromosome): V, J, C δchain (14 chromosome): V, D, J, C
Origin of B cells and organ of B cell maturation
Transfer foetal liver cells
Mature B cells in periphery
Normal bone marrow
No Mature B cells
Defective bone marrow
In light chains, the V and J segments encode the variable domain while the C segment encodes the constant domain.
48
23
6
33’ ’
40
5
1
30
4
4
33’’
2. Ig的基因重排（Ig gene rearrangement）
self Ag
Immature
BB
YY
B
Clonal deletion by apoptosis
Negative selection-Anergy
Immature B cell recognises
soluble self Ag No cross-linking
YY
Immature
BB
IgD normal IgM low IgM
V
J
C
VV J
C
VJ C
Germline VL-JL joining VLJL-CLjoining
Light chain rearrangement
DJ VDJ (V基因)
VDJC
编码重链
Splicing of IgM and IgD RNA
V D J Cm Cd Cg3 Cg1
D V J Cm1 Cm2 Cm3 Cm4
VLA-4
pro-B
Early
pro-B
c-Kit
VCAM-1
SCF
CAM
Stromal cell
Cytokines and cell-cell contacts at each stage of differentiation are different
Baidu Nhomakorabea
IL-7R
Early pro-B
Late proB
B cell development starts in the foetal liver After birth, development continues in the bone marrow
起源： 胎儿期—胎肝和骨髓 出生后—骨髓
两阶段: • 骨髓内成熟(抗原非依赖期) • 骨髓外成熟(抗原依赖期)
BB
IgD
IgM IgD
Mature B cell exported to the
periphery
• Binding to self molecules in the bone marrow can lead to the death or inactivation of immature B cells
IL-7
Pre-B
Stromal cell
Bone marrow stromal cell
Maturing B cells
B B
Stromal cell
二、B细胞成熟的分期
分期
重链 轻链 表面标志
祖B细胞(pro-B)
（重链基因重排）
前B细胞(pre-B)
（轻链基因重排）
未成熟B细胞(immature-B)
四、Ig基因重排
1. Ig的基因结构 (胚系基因)
– κ链基因--2号染色体 λ链基因--22号染色体 H链基因--14号染色体
– 轻链基因分为V、J、C三组基因片段 – 重链基因分为V、D、J、C四组基因片段
H chain: chromosome 14
V region encoding genes: VH (variable gene segments)—48 DH (diversity gene segments)—23 JH (joining gene segments)–6 Leader sequence—signal peptide
一、骨髓微环境和B细胞成熟
• 骨髓基质细胞提供微环境
基质细胞
➢VCAM-1 ➢SCF ➢IL-7
祖B细胞
➢VLA-4 ➢c-Kit ➢IL-7R
Cytokines and cell-cell contacts at each stage of differentiation are different
Cd1
pA1
Cd2 Cd3
pA2
DNA
Two types of mRNA can be made simultaneously in the cell by differential usage of alternative polyadenylation sites and splicing of the RNA
• H、L链的随机组合 • 体细胞高频突变
TCR多样性产生的机制
• TCR基因重排特点
– β链V基因有效重排机会多 – N区插入多于Ig – α链基因重排不受严格等位排斥限制
• TCR多样性产生机制
– 具有多个V、D、J基因片段 – N区多样化 – α、β链配对的多样性
第二节 B淋巴细胞的抗原受体及辅助分子