2020晚期胃癌的新辅助治疗策略(完整版)

2020晚期胃癌的新辅助治疗策略（完整版）

在全球范围内，胃癌（gastric cancer，GC）的发病率高、预后差。据2018年全球癌症报告显示，中国每年新发胃癌病例约占全球所有新发病例数的45%以上，因胃癌死亡人数占全球总死亡人数50%以上。D2根治术仍是晚期胃癌（advanced gastric cancer，AGC）最有效的治疗方法。尽管外科手术和综合治疗取得了显著的进展，但复发和转移仍然是GC的主要死亡原因。提高R0切除率、降低复发和转移率已成为治疗的主要目标。因此，新辅助治疗的概念应运而生。

围手术期辅助和新辅助疗法包括化疗和/或放疗，目前已越来越多地与手术结合用于局部AGC甚至早期GC。研究显示，新辅助治疗可提高R0手术切除率，降低远处转移和复发率，通过降低肿瘤分期提高患者的生存率，但具体其方案、最佳治疗周期和组织学应答评价尚未明确，其适应证、可行性和长期生存效益仍存在争议。本文将主要介绍AGC新辅助疗法的现状和未来的挑战。

治疗适应证

表1总结了各国际指南推荐的不同新辅助治疗适应证及策略。

表1 胃癌新辅助化疗和放化疗的当前临床适应证

注：NCCN: 美国国家综合癌症网络; JGCA: 日本胃癌协会; ESMO: 欧洲肿瘤内科学会; CSCO: 中国临床肿瘤学会; TX: 紫杉醇+卡培他滨; TC: 紫杉醇+顺铂; PFL: 顺铂+氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸钙；ECF: 表阿霉素+顺铂+氟尿嘧啶; PF: 顺铂+氟尿嘧啶; XELOX: 卡培他滨+奥沙利铂; FOLFOX: 氟尿嘧啶+奥沙利铂；FLOT: 多西他赛+奥沙利铂+氟尿嘧啶; EGJ: 胃食管交界处; CRT: 放化疗

➤美国国家综合癌症网络（NCCN）指南建议对临床分期为T2N0-3M0的可切除GC患者进行新辅助化疗或放化疗。

➤欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南则在MAGIC和FNCLCC/FFCD研究的基础上，建议将顺铂联合氟尿嘧啶的新辅助化疗方案用于所有临床分期>T2M0的可切除GC患者。

➤而在胃癌筛查十分普遍的日本，大多数患者在早期就已被确诊，D2淋巴结清扫术广泛流行，早期GC经外科治疗后预后良好，因此，2018年

日本胃癌协会（JGCA）发布的第5版治疗指南删除了新辅助化疗方案，同时JGCA也在等待新的临床结果公布。

➤韩国的GC发病率与日本相似，根据2019年3月发布的韩国指南，若考虑进行D2淋巴结清扫术，则不能选择用于潜在可切除GC的新辅助化疗。

➤中国临床肿瘤学会（CSCO）的GC诊疗指南建议对T3-4N1-3M0期局部AGC进行新辅助化疗。

新辅助化疗

自1990年代以来，AGC的新辅助化疗已在临床上获得应用。目前已有大量评估新辅助化疗或不同化疗方案疗效的临床研究，其中2006年的MAGIC试验是一重大转折点，这一试验证实了GC新辅助化疗的疗效。这是迄今为止最大的随机III期临床试验，研究了新辅助化疗对胃癌和胃食管癌的疗效。MAGIC试验将503例患者随机分为新辅助化疗组和单纯手术治疗组，前者采用ECF方案化疗，术前、术后各3个疗程。结果显示，与单纯手术相比，新辅助化疗显著增加了R0切除率（79% vs. 70%），减小了肿瘤大小（T1/T2 52% vs. 37%）和区域淋巴结转移（N0/N1 84% vs. 71%）。此外，围手术期方案提高了受试者总生存（OS）率和无进展生存（PFS）率。

在法国FFCD9703试验中，将224名患者随机分为新辅助化疗组（5-氟尿嘧啶[5-Fu]+顺铂，2-3个疗程）和对照组（仅手术）。与对照组相比，新辅助化疗组的R0切除率（84% vs. 73%，P=0.04）、OS改善（38% vs. 24%，P=0.02）和5年无病生存期（DFS）（34% vs. 19%，P=0.01）优势显著。

然而，MAGIC和FFCD9703试验的局限性在于，纳入的受试者包括食管下段腺癌和食管胃结合部癌患者，后二者仅建议进行D2淋巴结清扫术，但不建议进行标准手术。此外，D2手术切除率低，不能证明新辅助化疗在接受D2淋巴结清扫术患者中的价值。

为了进一步证实新辅助化疗在接受D2淋巴结清扫术的GC患者中的疗效，一个欧洲癌症研究小组开展了几项研究，如EORTC 40954和FLOT。与ECF或ECX（表柔比星+顺铂+卡培他滨）相比，FLOT方案提高了R0切除率并改善了OS和DFS。这些结果证实了FLOT作为胃癌或食管胃结合部腺癌围手术期治疗的新标准疗法是有效的。

2014年，日本COMPASS临床试验报告，四个疗程的S-1+顺铂或紫杉醇+顺铂新辅助化疗方案可使10%的术后病理完全缓解（pCR）率达10%，且不会显著增加药物毒性。对于远端淋巴结转移的患者，日本的研究表明术前辅助化疗联合手术或优于单纯手术。JCOG 0405研究招募了53名

AGC患者，并完成了5年的随访。其新辅助化疗方案包括D2切除术联合主动脉旁淋巴结清扫术前两个疗程的S1+顺铂。最终，R0切除率达到82%，3年和5年OS率分别为59%和53%。研究表明，对于伴有远端淋巴结转移的AGC患者，术前S-1+顺铂后行D2切除联合主动脉旁淋巴结清扫术是有效且安全的。

上述研究证实，新辅助化疗显著降低了病理分期，提高了R0切除率，提高了5年生存率。此外，新辅助化疗组和单纯手术组在术后并发症、死亡率和住院时间方面无显著差异。至于新辅助化疗方案，经典的MAGIC试验和随后的高水平证据建立了基于氟尿嘧啶和顺铂的标准两种或三种药物方案。卡培他滨、多西他赛、奥沙利铂和S-1也可纳入新辅助化疗方案。

新辅助放化疗

2001年，辅助放化疗在GC中的疗效和优势通过INT0116试验得到了证明，在其他侵袭性恶性肿瘤中验证过的新辅助放化疗逐渐在GC中得到应用。初步的II期临床研究表明，接受术前放化疗（氟尿嘧啶+45Gy/5周）的患者中，63%的患者获得了pCR，83%的患者接受了D2根治术。2006年的Ajani回顾性分析发现，在大多数随机对照研究中，与单独放疗相比，联合放疗（35=37.5 Gy/4-5周+5-Fu）显著提高了局部AGC患者的生存率。