胡欣--药物基因组学与个体化用药(北京)讲解
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2
处方瀑布
肾功能不全: 左卡尼汀→癫痫→卡马西平、安定→剥脱性皮
炎→抗生素→二重感染→抗真菌药→死亡
希波克拉底“不作任何处理有时是一种好疗法”
朋友:酒量有大小你醉我也醉!
酒精(乙醇)
乙醛
水
乙醇脱氢酶
乙醛脱氢酶
乙醛脱氢酶基因正常
体(血)内 酒精变水
乙醛脱氢酶基因突变
体(血)内 酒精不能变水
药物的真实世界
个体化治疗
旧的医学模式: 反复尝试,不断摸索-“试误医学” (Trial and Error Medicine)
新的医学模式: 个体化治疗 (Personalized Therapy)
诊断
分子诊断预测反应
治疗
理想反应
打破试误医学的循环
治疗模式的转变
当今疾病治疗:“反复探索”医学
观察
诊断
治疗
监控反应
问题
药物有效率? ADR发生率? 基因与药物? ……
决策
正确的药物:因药而异 正确的剂量:因量而异 正确的患者:因人而异
没有强烈、革命的乐观主义, 就无法在中国医疗行业工作!
药物治疗的有效性和毒性个体差异
药物
治疗无效率
药物ADR严重
全球死亡主要原因第 4~6 位
我国因药物不良反应 住院人数: 250万/ 年; 因药物不良反应 死亡人数:20万/年
无效
安全有效
毒性
相同剂量、不同体内药物浓度和总量
♣ 个体化医学是近期医疗发展的大趋势,是医疗模式从生物医学向
生物-心理-社会-环境综合模式转变的必然结果。
体现:药师服务的临床价值!
人类基因组计划与药物基因组学
2003年人类基因组序列完整 版绘制完成 人类基因组计划 (HGP) 启动 了个体化医学/基因组医学
针对患病人群
1、长期用药人群:心脑血管、精神类、糖尿病等患者 2、有过ADR史或家族成员中有过ADR的患者 3、同时接受多种药物治疗的患者 4、经常接触有毒物质的患者 5、使用某种药物效果一直不理想,病情控制不稳定的患者
抑郁症,躁狂症、老年痴呆、心脑血管疾病、癫痫、糖尿病、感染类、肿 瘤、过敏、抗病毒、哮喘、镇痛、降血脂、激素、焦虑、惊觉、疟疾、急 救用药、麻醉用药等
任中国药房杂志主编;药物评价杂志副主编。中国药学杂志、中国新药杂志、中国临床药学 杂志、中国临床药理学等杂志编委。
CFDA新药审评专家。
3
临床 体化 用药
基础研究
胡欣
卫生部北京医院药学部
2013-9-14 北京
药物基因组学 与个体化用药
1. 引言 2. 进展 3. 应用 4. 案例 5. 实践 6. 结语
2*. 在危险人群中检测
检测 2 2 2 2* 2 2 2 2 2 2
药物或代表药 华法林 硫唑嘌呤 伊立替康 卡马西平 丙戊酸 华法林 华法林 阿托伐他汀 拉布立酶 阿巴卡韦
FDA批准药品说明书中的遗传变异
未来疾病治疗:“量体裁衣”医学
观察
诊断
遗传分析
调整方案
治疗
安全有效
因基因多态性致严重毒性而撤市的药物
由于严重毒性,近年来被FDA召回的药物达40余种!
制药企业损失:400亿美元!
撤市药物
适用症
毒性
Fra Baidu bibliotek
原因
阿洛司琼 阿司咪唑 西立伐他汀 西沙必利 右芬氟拉明 罗非考昔 特非那定 地来洛尔 舍吲哚 特罗地林
根据非小细胞肺癌患者EGFR基因型应用吉非替尼
EGFR 检测
19-21外显子 突变纯合子
19-21外显子 突变杂合子
19-21外显子 野生纯合子
用吉非替尼治疗 用吉非替尼治疗 不用吉非替尼治疗
根据非小细胞肺癌患者EGFR基因型应用吉非替尼
售价:550元/片。每天口服药物费用550 元,每月费用16,500元。
基于药物基因组学的个体化 药物治疗成为个体化医学中 的先行领域
药物基因组学的概念
药物基因组学 ( Pharmacogenomics, PGx) : −研究DNA如何影响药物反应
= 药理学 + 基因组学, 目标: 药物反应的遗传易感性 个体化药物治疗 根据个体的遗传结构选择适合病人的药物和 剂量 传统用药的新变革
北京医院药学部主任 北京医院呼吸病研究中心副主任 药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室主任
现任第十届国家药典委员会委员;卫生部合理用药专家委员会临床药学学组副组长;中国药 理学会治疗药物监测研究专业委员会副主任委员;中国医药质量管理协会用药安全专业委员 会副主任委员;中国健康促进会临床用药安全专家委员会、个体化医学委员会副主任委员; 北京医学会临床药学专业委员会副主任委员。
1 达沙替尼
FDA批准药品说明书中的遗传变异
生物标记 5 C蛋白缺损 (遗传性或获得性) 6 TPMT 变异 7 UGT1A1 变异 8 HLA-B*1502 等位基因 9 尿素循环障碍(UCD) 10 CYP2C9 突变等 11 Vit K 环氧化还原酶 (VKORC1) 变异 12 家族性高脂蛋白血症 LDL受体缺损或突变 13 G6PD 缺损 14 HLA-B*5701 等位基因
基因检测EGFR无突变患者可节省1-6个月 的药费:16,500元至99,000元。
基于药物基因组学的个体化用药降低非小 细胞肺癌患者治疗费用!
药物基因多态性检测的临床应用
神经科 心血管科 肾科 消化科 内分泌科 呼吸科 基本上医院的临床科室均可应用,尤其是针 对长期用药的患者科室作用尤为显著
肠道综合症 变态反应 高脂血症 胃十二指肠返流 肥胖 疼痛 变态反应 高血压 精神分裂症 尿失禁
缺血性结肠炎 QT 延长 横纹肌溶解 QT 延长 肺动脉高压 心脏猝死 QT, 扭转型室速 肝毒性 QT, 扭转型室速 扭转型室性心动过速
基因多态性
目的与意药义物基因组学在个体化医学中的作用
预测药物的疗效 预测药物的剂量 规避药物的ADR 寻找药物的新靶点 促使“成药性差”的新药及时终止研发
FDA批准药品说明书中的遗传变异
生物标记 1 CC趋化因子受体5(CCR-5) 2 EGFR 表达等 3 Her2/neu 过表达 4 费城染色体阳性反应等
1. 要求检测 2. 推荐检测 3. 有报告
检测
药物或代表药
1 马拉维若(抗逆转录病毒药)
1 帕尼单抗(EGFR单抗)、 吉非替尼(大肠癌)
1 西妥昔单抗
处方瀑布
肾功能不全: 左卡尼汀→癫痫→卡马西平、安定→剥脱性皮
炎→抗生素→二重感染→抗真菌药→死亡
希波克拉底“不作任何处理有时是一种好疗法”
朋友:酒量有大小你醉我也醉!
酒精(乙醇)
乙醛
水
乙醇脱氢酶
乙醛脱氢酶
乙醛脱氢酶基因正常
体(血)内 酒精变水
乙醛脱氢酶基因突变
体(血)内 酒精不能变水
药物的真实世界
个体化治疗
旧的医学模式: 反复尝试,不断摸索-“试误医学” (Trial and Error Medicine)
新的医学模式: 个体化治疗 (Personalized Therapy)
诊断
分子诊断预测反应
治疗
理想反应
打破试误医学的循环
治疗模式的转变
当今疾病治疗:“反复探索”医学
观察
诊断
治疗
监控反应
问题
药物有效率? ADR发生率? 基因与药物? ……
决策
正确的药物:因药而异 正确的剂量:因量而异 正确的患者:因人而异
没有强烈、革命的乐观主义, 就无法在中国医疗行业工作!
药物治疗的有效性和毒性个体差异
药物
治疗无效率
药物ADR严重
全球死亡主要原因第 4~6 位
我国因药物不良反应 住院人数: 250万/ 年; 因药物不良反应 死亡人数:20万/年
无效
安全有效
毒性
相同剂量、不同体内药物浓度和总量
♣ 个体化医学是近期医疗发展的大趋势,是医疗模式从生物医学向
生物-心理-社会-环境综合模式转变的必然结果。
体现:药师服务的临床价值!
人类基因组计划与药物基因组学
2003年人类基因组序列完整 版绘制完成 人类基因组计划 (HGP) 启动 了个体化医学/基因组医学
针对患病人群
1、长期用药人群:心脑血管、精神类、糖尿病等患者 2、有过ADR史或家族成员中有过ADR的患者 3、同时接受多种药物治疗的患者 4、经常接触有毒物质的患者 5、使用某种药物效果一直不理想,病情控制不稳定的患者
抑郁症,躁狂症、老年痴呆、心脑血管疾病、癫痫、糖尿病、感染类、肿 瘤、过敏、抗病毒、哮喘、镇痛、降血脂、激素、焦虑、惊觉、疟疾、急 救用药、麻醉用药等
任中国药房杂志主编;药物评价杂志副主编。中国药学杂志、中国新药杂志、中国临床药学 杂志、中国临床药理学等杂志编委。
CFDA新药审评专家。
3
临床 体化 用药
基础研究
胡欣
卫生部北京医院药学部
2013-9-14 北京
药物基因组学 与个体化用药
1. 引言 2. 进展 3. 应用 4. 案例 5. 实践 6. 结语
2*. 在危险人群中检测
检测 2 2 2 2* 2 2 2 2 2 2
药物或代表药 华法林 硫唑嘌呤 伊立替康 卡马西平 丙戊酸 华法林 华法林 阿托伐他汀 拉布立酶 阿巴卡韦
FDA批准药品说明书中的遗传变异
未来疾病治疗:“量体裁衣”医学
观察
诊断
遗传分析
调整方案
治疗
安全有效
因基因多态性致严重毒性而撤市的药物
由于严重毒性,近年来被FDA召回的药物达40余种!
制药企业损失:400亿美元!
撤市药物
适用症
毒性
Fra Baidu bibliotek
原因
阿洛司琼 阿司咪唑 西立伐他汀 西沙必利 右芬氟拉明 罗非考昔 特非那定 地来洛尔 舍吲哚 特罗地林
根据非小细胞肺癌患者EGFR基因型应用吉非替尼
EGFR 检测
19-21外显子 突变纯合子
19-21外显子 突变杂合子
19-21外显子 野生纯合子
用吉非替尼治疗 用吉非替尼治疗 不用吉非替尼治疗
根据非小细胞肺癌患者EGFR基因型应用吉非替尼
售价:550元/片。每天口服药物费用550 元,每月费用16,500元。
基于药物基因组学的个体化 药物治疗成为个体化医学中 的先行领域
药物基因组学的概念
药物基因组学 ( Pharmacogenomics, PGx) : −研究DNA如何影响药物反应
= 药理学 + 基因组学, 目标: 药物反应的遗传易感性 个体化药物治疗 根据个体的遗传结构选择适合病人的药物和 剂量 传统用药的新变革
北京医院药学部主任 北京医院呼吸病研究中心副主任 药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室主任
现任第十届国家药典委员会委员;卫生部合理用药专家委员会临床药学学组副组长;中国药 理学会治疗药物监测研究专业委员会副主任委员;中国医药质量管理协会用药安全专业委员 会副主任委员;中国健康促进会临床用药安全专家委员会、个体化医学委员会副主任委员; 北京医学会临床药学专业委员会副主任委员。
1 达沙替尼
FDA批准药品说明书中的遗传变异
生物标记 5 C蛋白缺损 (遗传性或获得性) 6 TPMT 变异 7 UGT1A1 变异 8 HLA-B*1502 等位基因 9 尿素循环障碍(UCD) 10 CYP2C9 突变等 11 Vit K 环氧化还原酶 (VKORC1) 变异 12 家族性高脂蛋白血症 LDL受体缺损或突变 13 G6PD 缺损 14 HLA-B*5701 等位基因
基因检测EGFR无突变患者可节省1-6个月 的药费:16,500元至99,000元。
基于药物基因组学的个体化用药降低非小 细胞肺癌患者治疗费用!
药物基因多态性检测的临床应用
神经科 心血管科 肾科 消化科 内分泌科 呼吸科 基本上医院的临床科室均可应用,尤其是针 对长期用药的患者科室作用尤为显著
肠道综合症 变态反应 高脂血症 胃十二指肠返流 肥胖 疼痛 变态反应 高血压 精神分裂症 尿失禁
缺血性结肠炎 QT 延长 横纹肌溶解 QT 延长 肺动脉高压 心脏猝死 QT, 扭转型室速 肝毒性 QT, 扭转型室速 扭转型室性心动过速
基因多态性
目的与意药义物基因组学在个体化医学中的作用
预测药物的疗效 预测药物的剂量 规避药物的ADR 寻找药物的新靶点 促使“成药性差”的新药及时终止研发
FDA批准药品说明书中的遗传变异
生物标记 1 CC趋化因子受体5(CCR-5) 2 EGFR 表达等 3 Her2/neu 过表达 4 费城染色体阳性反应等
1. 要求检测 2. 推荐检测 3. 有报告
检测
药物或代表药
1 马拉维若(抗逆转录病毒药)
1 帕尼单抗(EGFR单抗)、 吉非替尼(大肠癌)
1 西妥昔单抗