老年性痴呆的研究进展

老年性痴呆的研究进展

【概况】随着人口迅速向老龄化发展，老年性痴呆发病率与日俱增，并成为老年病的常见病、多发病之一，给家庭生活带来很大的负担。据统计，老年性痴呆中卧床不起者高达33％，为一般老人（3％）的10倍，其中大部分属重度痴呆。痴呆病人进行性减退的认知能力和身体机能，支持者及痴呆特殊服务机构的缺乏，家庭护理人员的压力已不仅是一个重大的医学问题，而且是一个社会问题。文章以老年性痴呆概况为切入点,结合中医对此疾病引起的一系列问题作一研究和综述。

【治疗进展】

1胆碱脂酶抑制剂他克林(Tacrine)是1993年FDA批准的用于治疗早老性痴呆的第一个药物。非选择性可逆性的胆碱脂酶抑制剂，口服后可通过血脑屏障进入大脑，抑制胆碱脂酶活性。但由于其对外周胆碱能刺激和肝脏毒性，限制了它的应用，至今尚未进入中国市场。多奈哌齐(安理申)，是1996年12月FDA 批准的第2个用于治疗老年性痴呆的药物。与他克林相比，它具有更好的选择性和专属性。此药外周胆碱脂酶活性较小，半衰期长，服用方便，耐受性好。石衫碱甲(双益平huperzine A),中科院上海药物研究所从石杉种千层塔申提取的一种生物碱，是我国自行研制的目前最有前途的治疗AD的药物，副作用小，有中枢选择性，口服活性高，作用时程长。

2抗氧化剂药物主要有褪黑素、维生素E、银杏制剂、单胺氧化酶抑制剂。脑老化易受氧化损害导致DNA 差错,而抗氧化剂具有清除自由基、抗氧化作用,能够稳定细胞膜,还可能通过抑制和清除脑内β淀粉样蛋白沉积,产生延缓衰老的作用。但是，抗氧化剂应用于中枢神经系统疾病时尚存在的一些问题：如在脑内的作用部位不明确，能否通过血脑屏障，是否对正常神经元及神经系统以外器官产生作用，药物使用浓度能否在体内到达作用靶点并起到保护作用，药物清除自由基发挥作用后的抗氧化物-自由基产物会不会把抗氧化剂在疾病或损害机体过程中转变成前氧化剂，这些问题仍有待明确。

3激素替代疗法研究发现接受雌激素代替治疗女性比未接受者的发病率明显降低，甚至可以推迟老年痴呆的发病年龄。雌激素之所以能够降低女性老年痴呆发病率的机制可能与其具有抗氧化能力、减少淀粉样蛋白沉积对细胞的损伤、促进神经元的修复功能、防止神经细胞死亡有关系。含孕烯雌酮的口服片有较强的神经营养作用。

4非甾体抗炎药研究表明服用非甾体抗炎药，患AD的可能性比未服用者少50%～70%[1]。非甾体抗炎药物可以延缓AD 组织破坏的进程或预防疾病的发生。随着此类药物使用年限的增加，患AD的危险下降。

5新方法及新药物在2000年世界老年痴呆大会上,Barry Reisberg报道一种针对N—甲基—D—天门冬氨酸(NMDA)受体的新药，可能为中、高度老年性痴呆患者提供首选治疗。近年来研究发现神经干细胞具有自我更新能力并且能够分化为神经元、少突胶质细胞以及星形胶质细胞。Neissman 等[2]报道：将培养的干细胞移植到神经系统退化的患者体内, 让其增殖、分化, 以修复损伤的器官或取代部分坏死的细胞。目前神经干细胞移植治疗难治性神经系统疾病成为当今的研究热点，这无疑为老年痴呆病研究提供了一种全新的思路。

6其他越来越多的证据说明β淀粉样蛋白(特别是Aβ1-42) 在脑内沉积是老年痴呆早期的主要病理变化。因此将减少β淀粉样蛋白作为药物干预的主要目标,一种策略是开发抑制形成淀粉样蛋白的酶而减少β淀粉样蛋白沉淀的新药,另一种策略是接种混合有淀粉样蛋白的疫苗以减少β淀粉样蛋白的沉积。在2004 年8 月, Wyeth-Ayerst和Elan公司宣布,其合作研究的疫苗AN-1792免疫治疗法已获得美国专利和商标局颁发的专利,但根据现有的研究显示,通过主动免疫防止老年痴呆要通过临床试验进入临床应用还需等待一段时间[3]。在2005 年的报道中显示痴呆患者使用AN-1972 疫苗免疫引起阳性抗体反应;另一项研究中，1 例接种过AN-1972 疫苗患者的尸体解剖结果提示,这一主动免疫过程可清除β淀粉样蛋白斑块[4]。

【中药治疗】

目前报道的有效中药包括：石杉碱甲、银杏制剂、绿茶、香草、香蜂草、姜黄色素等，为AD的治疗开辟了一个新领域。

石杉碱甲（Huperzine A）

石杉碱甲为从中草药蛇足石杉中分离所得到的天然产物，是一种乙酰胆碱酯酶的可逆抑制剂，具有显著的改善记忆和认知功能的作用，临床上用于治疗老年痴呆和单纯性记忆障碍，有确切的治疗效果，是目前为止国际上治疗老年痴呆较为理想的候选药物。

经研究发现，其作用特点与新斯的明相似，但有如下几个优点：对真性胆碱酯酶具有选择性抑制作用，抑制强度是假性胆碱酯酶的数千倍；抑制方式为竞争性和非竞争性的混合型抑制，与单纯竞争性抑制剂有显著不同；易通过血脑屏障进入中枢，兼具有中枢及外周治疗作用；有效时间长；从胃肠道吸收良好；安全指数大；稳定性好。其结合乙酰胆碱酯酶的过程较快，但解离乙酰胆碱酯酶所需时间却比结合过程长的多。这一快进慢出过程使得其在乙酰胆碱酯酶的结合口袋停留时间较长，即药效时间长。对AChE的抑制强度进行了不同药物间的效价比较，结果为：石杉碱甲＞毒扁豆碱＞新斯的明＞石杉碱乙＞加兰他敏＞Gal；对BuChE的抑制强度依次为：毒扁豆碱＞新斯的明＞石杉碱甲＞石杉碱乙。

银杏制剂（Ginkgo）

银杏制剂为一种银杏提取物，其作用机理主要与对中枢神经系统、神经递质的调节以及抗炎、抗氧化作用有关。经研究证实，其能提高老年动物海马毒蕈碱

受体密度，并增加海马突触体对胆碱摄取的亲和力，同时对缺血缺氧表现出保护作用，并可以捕捉自由基，因而可能具有拟胆碱和抗氧化的作用。使用后认知功能得到改善，副作用相对较小。但仍有胃肠道反应，并延长正常的出血时间，不能用于抗凝治疗的病人。

绿茶（Green tea）

已有多篇文献报道了绿茶中的某种成分可以保护大脑细胞免受损伤，从而防止AD的发生。早期这些结果已经在动物或试管实验上得到验证，近日日本研究人员在人身上发现绿茶确有预防AD的作用。

【其他方法】

董俊峰[5]用穴位注射治疗老年性痴呆,主穴取肾俞(用补法) ,配穴取足三里、三阴交(用泻法) ,均取双穴。操作时,嘱患者取正坐位或卧位均可,穴位常规消毒后,用5ml注射器、6号针头,抽取乙酰谷酰胺2ml、复方当归注射液(含当归、川芎、红花) 4ml,将两液混合后,分别刺入上述穴位。每穴注1. 5ml,隔天1次, 10天为1个疗程,休息3天后行第2疗程。86例在治疗1～3个疗程后,痊愈56例,好转28例,无效2例。卜渊[ 26 ]等用药氧针刺结合的方法,取四神聪、百会、神门、丰隆、内关(用泻法)及肝俞、肾俞、足三里(用补法) ,同时把具有醒脑开窍、补益肝肾、活血化瘀作用的中药与氧气制成药雾吸入治疗,使针刺、中药、氧气三者同步发挥作用,疗效显著。孙长旺[ 27 ]采用针刺四神穴为主,配关元、大锥、足三里、天枢、血海、三阴交等穴,留针30min,平补平泻,治疗70例,总有效率95. 5%。

【展望】

目前，老年性痴呆尚没有很好的治疗方法，而中药治疗AD效果显著，对其治病机理的研究多集中于抗氧化，抗自由基损伤，影响中枢胆碱能等神经递质系统，改善微循环，调节免疫功能等方面。近几年，随着人类基因组计划的实施及后基因组计划的启动，研究者对AD作出了许多新的认识，因此，在以往中药抗痴呆研究的基础上，结合对AD研究的新认识，应用分子生物学及基因等技术，无疑将为中医药治疗AD的基础研究提供新的思路和有效手段。

[1] 周龙平，覃远生. 老年性痴呆的研究现状[J]. 中国医学文摘·内科学, 2005, 26(5):657-660.

[2] Neissman JI, Wong D, Buttini M, et al. Derivation of polyripotent stem cells from cultured human primo rdial germ cells[J]. Science, 2000, 287 (15):1442.

[3] 王纪佐. 阿尔茨海默病的治疗现状[J]. 中国处方药, 2005, 2 (35):42.

[4] 李彬彬, 伍晓华, 路漫漫. 阿尔茨海默病药物治疗尚待求索[J]. 中国医院用药评价与分析, 2005, 5(2):71-74.

[5]董俊峰. 穴位注射治疗老年性痴呆86 例. 上海针灸杂志, 1997, 16: 9