关于自体细胞免疫治疗进展课件
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➢ 实验证明， CD3+CD56+主要来源于PBMC中的T细胞 （ CD3+CD56-），而非NK细胞（ CD3-CD56+）。
09.02.2021
11
CIK细胞抗肿瘤机制
直接杀伤 间接杀伤
•通过LFA-1/I-CAM-1系统与靶细胞结合实行非MHC限制性
杀伤
•通过释放颗粒酶和穿孔素对靶细胞实行非MHC限制性杀伤
➢ 1991年Stanford大学骨髓移植中心的Schmidt-Wolf等以IFN-r,IL-1, IL-2,CD3mb共培养PBMC，得到了一个强大抗肿瘤活性的细胞群，命名为细胞因子诱 导的杀伤细胞，其达到近似疗效所需的细胞数较之LAK细胞小1个数量级，而 且体内应用时无需联合使用重组IL-2，因此CIK细胞的临床应用前景备受瞩目。
09.02来自百度文库2021
5
目前肿瘤三大常规治疗的局限性
09.02.2021
6
第四大肿瘤治疗模式
生物治疗
手术
09.02.2021
肿肿瘤瘤 综综合合治治疗疗
放疗
作为第三代生物治疗 技术，CIK/DC免疫治 疗由于其明确的治疗 优势已成为继手术、 放疗、化疗之后的第 四大肿瘤治疗模式。
化疗
7
肿瘤细胞免疫治疗特点
09.02.2021
4
细胞免疫治疗定义
• 肿瘤细胞免疫治疗是指根据非正常细胞免疫学原理，诱
发人体自身产生大量具备免疫杀伤作用的特异性细胞毒T淋 巴细胞，对肿瘤细胞进行精确性、特异性、靶向性、主动式 攻击，杀灭体内的肿瘤细胞。
2000年在美国举行的“国际肿瘤生物和免疫治疗年会”的 总结报告指出：”生物治疗是目前医疗界已知的唯一一种 有望完全消灭癌细胞的治疗手段，21世纪是肿瘤生物治疗 世纪“
• 1975年NCI提出生物应答调节剂（BRM）概念。
• 由于BRM不能被临床医生接受，或者BRM 没有确切表达此疗法特点等原因， BRM逐渐被生物治疗所取代。
• 国内经历了对肿瘤生物治疗从认识到狂热推广，形成LAK，TIL浪潮，细胞因 子热，树突状细胞疫苗热及治疗风之后，发展到DC/CIK细胞治疗，逐渐到理 性规范化和深入研究阶段。
➢ Rosenberg提出肿瘤侵润淋巴细胞（TIL），其肿瘤杀伤力较LAK有了明显的 提高，并且无需大剂量IL-2的联合应用，但细胞获取的问题限制了TIL的应用。
➢ 1989年一个研究小组，用CD3单抗扩增小鼠脾细胞获得一个细胞群，命名为 CD3激活的杀伤细胞（CD3-AK)，并且在体外显示出较LAK更高的杀伤力。
关于自体细胞免疫 治疗进展
细胞免疫治疗
• 肿瘤生物免疫治疗 定义、发展历史、组成
• 肿瘤生物免疫治疗的特点 • 国内外研究现状 • 细胞过继免疫治疗
定义、发展历史 • DC-CIK治疗各种肿瘤 • 生物治疗的展望
09.02.2021
2
肿瘤生物免疫治疗发展历史
• 肿瘤生物免疫治疗概念于1953年首次提出。
12
09.02.2021
13
CIK细胞杀伤肿瘤细胞电镜照片
CIK细胞粘附到癌细胞细胞膜上
09.02.2021
攻击癌细胞，使其细胞膜破裂，最终癌
细胞碎解
14
CIK细胞抗肿瘤的优势
• 增殖速度快，主要效应细胞CD3+CD56+细胞的增殖可达1000倍。 • 杀瘤活性高：其杀伤活性远高于其它细胞疗法，如：LAK。 • 杀瘤谱广：CIK细胞对消化道肿瘤、肺癌、肾癌、恶性黑色素瘤、淋巴瘤、肝癌、
➢ 增强机体抗肿瘤免疫 ➢ 促进机体造血功能 ➢ 诱导肿瘤细胞凋亡 ➢ 利用药物前体转化酶，增强肿瘤细胞药物敏感性，
降低化疗全身毒副作用 ➢ 抑制肿瘤血管的形成
09.02.2021
8
过继细胞免疫历史
➢ 1982年，Rosenberg等提出淋巴细胞因子诱导的杀伤细胞概念，并对LAK细胞 临床应用进行了深入的探讨：杀伤力不够，需要细胞数量多（3X1010-11），由 于扩增能力有限，需要在输注细胞的同时，大剂量应用IL-2，产生了不良反应： 顽固性体液储留
09.02.2021
9
细胞过继免疫治疗
是指向肿瘤患者输注具有抗肿瘤活性的免疫细胞，直接杀伤肿 瘤细胞或激发机体免疫反应来杀伤肿瘤细胞，达到治疗肿瘤的目的 1. 自然杀伤细胞(nature killer cells, NK) 2. 淋巴因子激活的杀伤细胞(lymphokine-activated killer cells, LAK) 3. 肿瘤侵润淋巴细胞(tumor infiltrating cells,TIL) 4. CD3单克隆抗体激活的杀伤细胞(anti-CD3 antibody-activated killer cell, CD3-AK) 5. 细胞因子诱导的杀伤细胞(cytocine induced killer cells, CIK) 6. 数突状细胞（dentritic cell, DC)
白血病等均表现出强大的杀伤活性。
• 对耐药肿瘤同样可以起到杀伤的作用。 • 杀瘤活性不受某些免疫抑制剂的影响（如环孢素A（CSA）和FK506）。 • 能抵抗肿瘤细胞引发的效应细胞Fas-FasL凋亡。
09.02.2021
10
CIK
➢ 是一群异质性细胞群，多数带有T细胞特征，部分带有NK细 胞特征，88%的CD56+细胞共表的CD3+，效应细胞是 CD3+CD56+；
➢ 未经培养的PBMC中， CD3+CD56+的比例是1-5%。培养 后，它的绝对和相对数量明显增加（细胞数量扩大1000倍， 群体中的比例扩大10倍）；
•通过表面CD3受体结合而被激活，导致胞浆毒性颗粒释放而 产生溶瘤作用 •CIK细胞被激活后，分泌细胞因子实现对肿瘤细胞的抑制或杀 伤作用
诱导肿瘤细胞凋亡 •通过激活Fas-FasL系统，诱导肿瘤细胞凋亡。
激活机体免疫系统
09.02.2021
•CIK细胞分泌的细胞因子能显著刺激初始型T细胞增殖， 有效激活机体的免疫系统，提高病人自身抗肿瘤的能力。
• 2014年CSCO对肿瘤免疫治疗重点关注。抗PD-1、PDL-1,伊匹单抗等药物通 过对T淋巴细胞的重激活达到抗肿瘤效果，对脑胶质瘤、恶性黑色素瘤等很多 肿瘤取得了良好效果。
• 两条腿走路？？
09.02.2021
3
肿瘤生物治疗三大里程碑
• 生物应答调节剂的提出与过继细胞治疗方 法的应用
• 肿瘤抗原肽疫苗的发现 • 基因治疗方案的确定
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CIK细胞抗肿瘤机制
直接杀伤 间接杀伤
•通过LFA-1/I-CAM-1系统与靶细胞结合实行非MHC限制性
杀伤
•通过释放颗粒酶和穿孔素对靶细胞实行非MHC限制性杀伤
➢ 1991年Stanford大学骨髓移植中心的Schmidt-Wolf等以IFN-r,IL-1, IL-2,CD3mb共培养PBMC，得到了一个强大抗肿瘤活性的细胞群，命名为细胞因子诱 导的杀伤细胞，其达到近似疗效所需的细胞数较之LAK细胞小1个数量级，而 且体内应用时无需联合使用重组IL-2，因此CIK细胞的临床应用前景备受瞩目。
09.02来自百度文库2021
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目前肿瘤三大常规治疗的局限性
09.02.2021
6
第四大肿瘤治疗模式
生物治疗
手术
09.02.2021
肿肿瘤瘤 综综合合治治疗疗
放疗
作为第三代生物治疗 技术，CIK/DC免疫治 疗由于其明确的治疗 优势已成为继手术、 放疗、化疗之后的第 四大肿瘤治疗模式。
化疗
7
肿瘤细胞免疫治疗特点
09.02.2021
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细胞免疫治疗定义
• 肿瘤细胞免疫治疗是指根据非正常细胞免疫学原理，诱
发人体自身产生大量具备免疫杀伤作用的特异性细胞毒T淋 巴细胞，对肿瘤细胞进行精确性、特异性、靶向性、主动式 攻击，杀灭体内的肿瘤细胞。
2000年在美国举行的“国际肿瘤生物和免疫治疗年会”的 总结报告指出：”生物治疗是目前医疗界已知的唯一一种 有望完全消灭癌细胞的治疗手段，21世纪是肿瘤生物治疗 世纪“
• 1975年NCI提出生物应答调节剂（BRM）概念。
• 由于BRM不能被临床医生接受，或者BRM 没有确切表达此疗法特点等原因， BRM逐渐被生物治疗所取代。
• 国内经历了对肿瘤生物治疗从认识到狂热推广，形成LAK，TIL浪潮，细胞因 子热，树突状细胞疫苗热及治疗风之后，发展到DC/CIK细胞治疗，逐渐到理 性规范化和深入研究阶段。
➢ Rosenberg提出肿瘤侵润淋巴细胞（TIL），其肿瘤杀伤力较LAK有了明显的 提高，并且无需大剂量IL-2的联合应用，但细胞获取的问题限制了TIL的应用。
➢ 1989年一个研究小组，用CD3单抗扩增小鼠脾细胞获得一个细胞群，命名为 CD3激活的杀伤细胞（CD3-AK)，并且在体外显示出较LAK更高的杀伤力。
关于自体细胞免疫 治疗进展
细胞免疫治疗
• 肿瘤生物免疫治疗 定义、发展历史、组成
• 肿瘤生物免疫治疗的特点 • 国内外研究现状 • 细胞过继免疫治疗
定义、发展历史 • DC-CIK治疗各种肿瘤 • 生物治疗的展望
09.02.2021
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肿瘤生物免疫治疗发展历史
• 肿瘤生物免疫治疗概念于1953年首次提出。
12
09.02.2021
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CIK细胞杀伤肿瘤细胞电镜照片
CIK细胞粘附到癌细胞细胞膜上
09.02.2021
攻击癌细胞，使其细胞膜破裂，最终癌
细胞碎解
14
CIK细胞抗肿瘤的优势
• 增殖速度快，主要效应细胞CD3+CD56+细胞的增殖可达1000倍。 • 杀瘤活性高：其杀伤活性远高于其它细胞疗法，如：LAK。 • 杀瘤谱广：CIK细胞对消化道肿瘤、肺癌、肾癌、恶性黑色素瘤、淋巴瘤、肝癌、
➢ 增强机体抗肿瘤免疫 ➢ 促进机体造血功能 ➢ 诱导肿瘤细胞凋亡 ➢ 利用药物前体转化酶，增强肿瘤细胞药物敏感性，
降低化疗全身毒副作用 ➢ 抑制肿瘤血管的形成
09.02.2021
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过继细胞免疫历史
➢ 1982年，Rosenberg等提出淋巴细胞因子诱导的杀伤细胞概念，并对LAK细胞 临床应用进行了深入的探讨：杀伤力不够，需要细胞数量多（3X1010-11），由 于扩增能力有限，需要在输注细胞的同时，大剂量应用IL-2，产生了不良反应： 顽固性体液储留
09.02.2021
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细胞过继免疫治疗
是指向肿瘤患者输注具有抗肿瘤活性的免疫细胞，直接杀伤肿 瘤细胞或激发机体免疫反应来杀伤肿瘤细胞，达到治疗肿瘤的目的 1. 自然杀伤细胞(nature killer cells, NK) 2. 淋巴因子激活的杀伤细胞(lymphokine-activated killer cells, LAK) 3. 肿瘤侵润淋巴细胞(tumor infiltrating cells,TIL) 4. CD3单克隆抗体激活的杀伤细胞(anti-CD3 antibody-activated killer cell, CD3-AK) 5. 细胞因子诱导的杀伤细胞(cytocine induced killer cells, CIK) 6. 数突状细胞（dentritic cell, DC)
白血病等均表现出强大的杀伤活性。
• 对耐药肿瘤同样可以起到杀伤的作用。 • 杀瘤活性不受某些免疫抑制剂的影响（如环孢素A（CSA）和FK506）。 • 能抵抗肿瘤细胞引发的效应细胞Fas-FasL凋亡。
09.02.2021
10
CIK
➢ 是一群异质性细胞群，多数带有T细胞特征，部分带有NK细 胞特征，88%的CD56+细胞共表的CD3+，效应细胞是 CD3+CD56+；
➢ 未经培养的PBMC中， CD3+CD56+的比例是1-5%。培养 后，它的绝对和相对数量明显增加（细胞数量扩大1000倍， 群体中的比例扩大10倍）；
•通过表面CD3受体结合而被激活，导致胞浆毒性颗粒释放而 产生溶瘤作用 •CIK细胞被激活后，分泌细胞因子实现对肿瘤细胞的抑制或杀 伤作用
诱导肿瘤细胞凋亡 •通过激活Fas-FasL系统，诱导肿瘤细胞凋亡。
激活机体免疫系统
09.02.2021
•CIK细胞分泌的细胞因子能显著刺激初始型T细胞增殖， 有效激活机体的免疫系统，提高病人自身抗肿瘤的能力。
• 2014年CSCO对肿瘤免疫治疗重点关注。抗PD-1、PDL-1,伊匹单抗等药物通 过对T淋巴细胞的重激活达到抗肿瘤效果，对脑胶质瘤、恶性黑色素瘤等很多 肿瘤取得了良好效果。
• 两条腿走路？？
09.02.2021
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肿瘤生物治疗三大里程碑
• 生物应答调节剂的提出与过继细胞治疗方 法的应用
• 肿瘤抗原肽疫苗的发现 • 基因治疗方案的确定