_catenin与恶性肿瘤关系的研究进展

β-catenin与恶性肿瘤关系的研究进展

姜　涛1,刘庆华2,陈峻青1

【指示性摘要】β-连环素(β-catenin,β-cat)作为胞浆内的一种重要多功能蛋白,具有介导细胞粘附和在W nt信号传导途径中起重要作用的双重功能。目前对恶性肿瘤的研究表明,β-catenin基因突变及蛋白的过表达与肿瘤的发生、发展和预后密切相关,阻断β-catenin信号通路的异常激活有望成为治疗恶性肿瘤的新手断。

【关键词】β-catenin;W nt;恶性肿瘤

【中图分类号】R730.23 【文献标识码】A 【文章编号】1672-4992-(2007)06-0888-03

β-catenin是环连蛋白家族中的一员,也是一种多功能蛋白质,它能与20多种蛋白质结合,是新原癌基因的产物,最早是在对细胞粘附分子E-cadherin的研究过程中发现的。它是一种具有介导细胞粘附及信号传导双重活性的多功能蛋白。近年来对恶性肿瘤的发病、侵袭转移机制进行了大量的研究,发现β-catenin与恶性肿瘤有密切的关系。

1　β-ca ten i n的研究现状

1.1　β-ca ten i n的结构特点及生物学特性　

β-catenin为环连蛋白家族的成员之一,分子量约为90kd。β-catenin的肽链约约有800个氨基酸组成,主要分三个结构域:氨基端可使得β-catenin翻译后保持稳定[1],羧基端负责激活靶基因的转录,另一个重要的区域称ar m区域因结构紧密可防止蛋白水解,是β-catenin与其配体相互作用的基础,进一步发挥多种功能。β-catenin主要有两个功能,它是一重要的细胞粘附分子和细胞骨架成分,同时又是W nt信号通路中的一个重要组成部分[3],β-catenin在发育过程中指导机体的正常发育;在肿瘤细胞中,促进细胞增殖,抑制细胞凋亡。

1.2　β-ca ten i n的调节　

β-catenin在细胞内的水平受两组蛋白质的功能竞争来调节:一组为破坏复合体,由GSK-3β、Axin及APC组成。它能够使β-catenin磷酸化,并进一步被泛酸化,最后被泛酸依赖性的蛋白水解酶水解。而另一组为拮抗破坏复合体的蛋白类,由CKIε、DSH及G BP/Frat组成,当W nt信号刺激,CKIε使D sh磷酸化,释放G BP/Frat,并结合与Axin联系的GSK-3β,从而减少β-catenin的磷酸化,其降解受抑制。另外,近年来研究发现许多蛋白、细胞因子和细胞分化诱导剂均是β-catenin的调控因素。转化生长因子(TGF-β)所介导的T AK-1/NLK相关途径是β-catenin的负性调控因

【收稿日期】　2006-09-13

【修回日期】　2006-10-19

【作者单位】　1中国人民解放军93277部队,辽宁　沈阳　110000

2中国医科大学附属第一医院肿瘤外科,辽宁　沈阳

　110001

【作者简介】　姜涛(1979-),男,黑龙江安达市人,在读硕士,主要从事腹部恶性肿瘤的基础与临床研究。

【通讯作者】　刘庆华(1951-),男,辽宁沈阳人,教授,主任医师,硕士生导师,主要从事胃肠癌转移的分子机制及临床应

用研究。素;维甲酸、1、25-二羟维生素D

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也可抑制β-catenin/ LEF/TCF复合体的活性;I CAT通过阻止β-catenin/T细胞因子4复合物的形成而对W nt信号传导途径进行负调控来发挥抑癌作用。

2　β-ca ten i n与恶性肿瘤发生的关系　

β-catenin在胞浆内的积聚加速了其与下游效应子Tcf/ Lef的作用,β-catenin参与信号传导与肿瘤发生的机制可能为:①β-catenin突变后与APC结合下降导致胞浆内游离的β-catenin水平升高。②β-catenin突变使GSK-3β磷酸化位点受阻,β-catenin降解障碍。③β-catenin/Tcf/Lef复合体被激活转录使靶基因上调促进肿瘤发生。

2.1　β-ca ten i n蛋白异常表达　

β-catenin在细胞异常表达可见于人类多种恶性肿瘤。细胞内所有游离的β-catenin以及与E-cadherin、APC蛋白等结合形成复合体的β-catenin共同形成一个“胞内β-catenin库”,可以互换达到一种平衡。一旦这种平衡被打破,则可能造成恶性肿瘤的发生[6]。Dong Kyun Wo等[7]研究胃癌时发现β-catenin蛋白的核内堆积与其基因的突变有相关性,故推测β-catenin异常的亚细胞定位及积聚与细胞恶性转化、增殖密切相关。近年在结直肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、肝癌、食管癌、膀胱癌、黑色素瘤等恶性肿瘤也得到类似结论。

2.2　β-ca ten i n编码基因CTNNB1突变　

编码β-catenin的基因称CT NNB1[8],定位于染色体3p21,全长23.2kb,共有16个外显子。其中第3个外显子某些密码子(Ser33、Ser37、Ser45、Thr41)所编码蛋白质区域构成了β-catenin蛋白的NH2末端正是GSK-3β的磷酸化位点。其缺失或突变会导致β-catenin不与GSK-3β结合成复合物,当GSK-3β磷酸化时可不被降解。这样胞浆内游离的β-catenin积累,与Tcf-4结合形成复合物,进行核转位,启动靶基因转录。在一些肿瘤组织中常可检测到这些位点的缺失或突变,Morin对4株结肠癌细胞株CT NNB1的序列分析中发现,T CT116和S W48结肠癌细胞株均存在CT NNB1突变,TCT116细胞株中存在Ser45密码子的缺失,而S W48细胞株则存在33密码子的点突变,Ser33→Tyr。Van Nhieu[21]等对35例原发性肝癌的研究表明,有34%(12/35)的肝癌组织中有CT NNB1外显子3的缺失或错义突变,在肝癌组织中的膜性β-catenin和胞内β-catenin的表达比邻近正常肝组织明显增高,且核内β-catenin的异常高表达占43%,与CT2 NNB1的突变存在显著相关性。因此,认为CT NNB1突变所

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・MODERN ONC OLOGY,Jun12007,VO I115,NO16