槲皮素的药理作用研究近况_宋玉乔.pdf

40 西北药学杂志2002年2月第17卷第1期槲皮素的药理作用研究近况
宋玉乔1姚凌云2曹蔚1李教社1靖会1 ( 1. 西安交通大学药学院天然药物化学教研室 , 陕西西安 710061;
2. 陕西省交通医院药剂科 , 陕西西安 710068)
摘要:槲皮素具有广泛的药理作用。

有抗氧化及清除氧自由基作用、能降低血压,保护心肌缺血再灌注损伤,有免疫增强功能及抗癌、抗菌、抗病毒和镇痛等作用。

关键词:槲皮素;药理作用
中图分类号: R961文献标识码: A文章编号: 1004-2407 ( 2002) 01-0040-03
槲皮素是一种具有多种生物活性的黄酮类化合物。

约有100种中草药含有槲皮素。

近年来对它的研究日益增多,发现其有多种药理活性。

由于槲皮素毒副作用小,越来越显示出重要的临床应用价值。

1抗氧化及清除自由基的作用
电离辐射作用于机体会产生大量自由基,引起包
括脂质过氧化在内的一系列自由基反应。

过剩的自由基是有害的,能够导致细胞结构的改变和功能的破坏,甚至引起癌症、衰老及心血管等许多疾病。

实验证明,黄酮类化合物对超氧阴离子( O2-)、羟自由基(· O H) 和单线态氧 ( 1 O2 ) 均有良好的清除作用。

这
些作用可能与其化学结构上的3, 7-羟基有关〔1〕。

采用电子自旋共振( ESR)、化学发光、电化学等多种方法对槲皮素清除自由基的作用进行研究〔2〕,确定它能有效清除自由基,其作用是Tro lox清除氧自由基
能力的7倍〔3〕。

作用机理可能是槲皮素与超氧阴离子络合而减少氧自由基的产生;与脂质过氧化基反应抑制脂质过氧化过程;与铁离子络合而阻止羟自由基的形成;抑制醛糖还原酶,减少N ADPH消耗,从而提高机体抗氧化能力〔4〕。

Zielinka等〔5〕通过健康人体白细胞分叶核的中性粒细胞离体实验的研究,发现槲皮素可减少中性粒细胞的过氧化氢,其抗氧活性与羟基的数量有关。

由于槲皮素有清除氧自由基的作用,对于由H2 O2导致的许多疾病都具有一定作用,最近研究发现,槲皮素可抑制肾脏非酶糖化及氧化损害,从而延缓肾病变的进一步发展〔6〕。

2对心血管系统的作用
研究发现槲皮素具有降血压、保护心肌缺血再灌注损伤等作用。

近年来又发现,槲皮素能显著抑制血小板衍生生长因子( PDGF)诱导的肺动脉平滑肌细胞增殖〔7〕,对于肺动脉高压的防治具有重要作用。

由于慢性阻塞性肺疾病、高原病等都有不同程度的肺泡低氧,而肺泡低氧晚期并发肺动脉高压( PHA)和右心室肥大。

因此目前肺血管构型重建在PHA中的作用倍受重视,其中心环节就是肺动脉平滑肌细胞( PASM C)
的增殖。

PASM C增殖依赖于多种生长因子,尤其是PDGE的作用。

当生长因子与受体结合后可激活受体细胞膜内部的酪氨酸蛋白激酶( TPK) ,催化靶蛋白分子中的酪氨酸磷酸化。

通过细胞内信息传导的共同通道而调节细胞的生长和繁殖。

实验表明〔8〕,槲皮素阻断
PASM CG0 / G1期进入 DN A 合成的 S 期 , 且能抑制PDGF诱导的酪氨酸磷酸化程度。

通过阻断肺小动脉
平滑肌细胞增生而降低肺循环阻力。

对于胸主动脉平滑肌细胞的增殖,槲皮素也有抑制作用。

可见槲皮素能抑制动脉平滑肌增殖,预防血管再狭窄。

槲皮素对心肌肥厚也有一定的逆转作用〔9, 10〕。

秦泰春等采用不同的动物模型:腹主动脉部分狭窄而产生压力超负荷的大鼠及注射异丙肾上腺素大鼠,使大鼠心肌及血管平滑肌细胞的Ca2+大量增长, Ca2+通道活化,通过特异的离子流激活胞核基因及增加胞浆蛋白质合成,促使心肌肥厚,同时激活蛋白酶、磷脂酶及粒细胞,产生白三烯血栓素等促进氧自由基( O FR)生成,使膜通透性增加,致使更多的Ca2+进入细胞内,进一步促使心肌肥厚。

注射槲皮素后,心肌Ca2+与动脉Ca2+含量下降,降低了心肌肥厚大鼠心血管钙超负荷,同时增加SO D活性,防止心肌的脂质过氧化反应,而达到抑制心肌肥厚的作用。

此外,槲皮素还有抗凝血作用。

人血小板细胞骨架主要由F-肌动蛋白、肌动蛋白结合蛋白和α-辅肌蛋白组成,它们组成的微丝在血小板的变形、颗粒释放、伸展和收缩中起着重要作用。

宋芝娟等〔11〕就槲皮素对血小板的作用进行了研究,发现槲皮素二硫酸酯二钠可强烈抑制凝血酶诱导的猪血小板肌动蛋白聚集,IC50达到30μmol·L- 1。

由于血小板在血栓形成与止血等多种生理、病理过程中起重要作用,故槲皮素对于血栓栓塞性疾病有广泛的理论、应用价值。

3免疫调节作用
槲皮素能够增强细胞免疫功能。

槲皮素100mg·kg- 1ip能明显增强Co nA 诱导的大鼠脾淋巴细胞增殖,并对强的松所致此反应有抑制作用,促进小鼠溶
西北药学杂志2002年2月第17卷第1期41
血素的形成〔12〕。

王亚平等〔13〕用红细胞粘附花环实验测定了红细胞C3b受体,用3H-Td R释放和3H-TdR 掺入实验分别测定了自然杀伤(N K)细胞的杀伤效应和脾淋巴细胞增殖,以3H-Td R掺入实验测定了刀豆蛋白诱导的IL-2活性。

结果表明,槲皮素可以促进脾淋巴细胞增殖, 50和100 mg·kg- 1ip能显著提高IL-2的
产生和活性,提高N K细胞的杀伤效应,对抗强的松龙的免疫抑制作用,并使红细胞表面C3b受体活化。

Kima ta M〔14〕等通过培养的人体干细胞内 Ca2+浓度变化、蛋白激酶K ( PCK )的转运及膜内蛋白的磷酸化作用三方面测定,发现槲皮素可抑制PKC的转运和活性,强烈抑制Ca2+内流,从而抑制组胺、白三烯、前列腺素D2等介质释放。

以上表明,槲皮素对机体细胞免疫机能有正向调节作用。

4抗癌作用
槲皮素对人卵巢癌、乳腺癌、白血病细胞、胃肠道肿瘤细胞均有增殖抑制作用。

槲皮素对人卵巢癌细胞增殖有明显抑制作用,且具有可逆的时间、剂量依赖性〔15〕。

在乳腺癌细胞系的研究中, Ro dg ers等以乳腺癌细胞系为材料,发现槲皮素可以增加DF-硫辛酰胺脱氢酶、N ADPH、细胞色素C还原酶和谷胱甘肽还原酶的活性而达到抗癌作用〔16〕。

因此,对细胞代谢情况的影响和抗氧自由基对细胞的作用可能是其抗癌的一种机理。

康铁邦等〔17〕通过研究槲皮素对早幼粒白血病细胞株HL-60细胞的增殖和细胞周期的影响,发现槲皮素可剂量依赖性抑制HL-60细胞增殖。

李岩松〔18〕等人发现槲皮素可明显抑制HL-60细胞P5 3, bcl-2基因的表达,且呈明显的剂量依赖关系,但对P53表达的抑制比对bcl-2的抑制更明显。

肖东等发现,槲皮素不仅能下调HL-60细胞bcl-2的基因表达,而且能明显下调
HL-60细胞bcl-2m RN A〔19〕的表达。

黄迪南等〔20〕通过槲皮素对培养的人HL-60在体外核转录活性和细胞周期的影响及其相互关系,发现经槲皮素处理的HL-60细胞G1期细胞增加并呈现剂量依赖关系。

说明细胞被阻断于G1期。

并且通过分离纯化核进行体外核转录实验,得到结果为体外核转录活性降低,总RN A聚合酶活性尤其是对α-Ama nitin敏感的RN A聚合酶Ⅱ活性明显受抑制,并呈现剂量依赖关系。

故槲皮素可能是通过对HL-60细胞中P53、bcl-2基因表达的抑制及抑制RN A聚合酶Ⅱ活性促使HL-60细胞凋亡,抑制其增生。

槲皮素也能强烈抑制细胞溶质和胞膜蛋白激酶C( RKC)和胞膜酪氨酸蛋白激酶( T PK)活性〔21〕。

其IC50分别为 31 ( 20～ 48) μmo l· L- 1和 24 ( 13～45) μmo l· L- 1。

有研究表明十四烷酰佛波醋酸酯
( TPA)可促进HL-60白细胞和人结肠癌细胞SW620增殖分化过程中PT P和PKC活性,槲皮素则可减弱T PA 的作用强度〔22〕。

以上研究表明: 槲皮素可影响细胞增殖分化的多个环节,而对HL-60细胞产生抑制效应。

Garcia等发现食物中槲皮素等黄酮类成分可明显降低胃癌的发病率。

通过对转染结肠癌细胞Ca Co-2或HT -29的大鼠给予槲皮素,药物分布于癌细胞核仁和核周围区域,对细胞增殖有抑制作用,且可加剧细胞凋亡〔23〕。

5其它药理作用
V rijsen等〔24〕对槲皮素、毛地黄黄酮和3-甲基槲皮素抗脊髓灰质炎病毒的活性进行比较,发现3-甲基槲皮素作用最强。

槲皮素在防止抗坏血酸盐氧化降解时才显示出抗滤过性病原体的活性,但作用较弱。

对于抑制脊髓灰质炎病毒作用的机理也有学者进行过探讨。

Gastrillo等〔25〕报道了甲基槲皮素能选择性地抑制脊髓灰质炎病毒的RN A合成,有效阻止脊髓灰质炎病毒的复制。

槲皮素具有一定的镇痛作用〔26〕。

能明显提高动物的痛阈,且有剂量效应关系。

龚珊等采用四种不同镇痛模型:热板法、扭体反应、电刺激-嘶叫法及福尔马林法发现槲皮素有效镇痛剂量为60～100 mg·kg- 1,在给药后0. 5 h作用最强,给药后 1 h作用已消失。

与
其他镇痛药相比较: 200 mg·kg- 1槲皮素与100 mg·kg- 1阿斯匹林或2 mg·kg- 1吗啡镇痛作用相当。

对不同性质的疼痛:内脏痛、躯体体表痛、相对性急性痛、紧张性的病理性疼痛均有镇痛作用。

参考文献:
〔1〕夏维木 , 陈杞 , 张丽民 , 等 . 几种黄酮类化合物清除活性氧的实验研究[ J] .
第二军医大学学报, 1997, 18( 4): 363-365.
〔2〕马志茹, 袁倬斌 . 用电化学方法研究槲皮素等的抗超氧阴离子自由基作用[ J] .中国药学杂志, 1998, 33 ( 6):
363-365.
〔3〕Dug as A J Jr , et al. Ev alua tio n o f the to tra l per ox yl
r adica l scav enging capacity of
:
st ructure flav onoids
activ ity relatio nships [ J]. J N at Prod , 2000, 63 ( 3):
327-331.
〔4〕K uklmann M K, et a l. Inhibitio n o f o xida nt induced lipid
perox idation in renal tubular epithelial cells ( - ) LIC PK1
by quercetin [ J]. Free Radic Res, 1998, 29( 5): 451-460. 〔5〕Zielinska M. Antio xida tiv e activity of flavo noids in stimulated human neutr ophils [ J ]. Folia Histochem C ytobiol , 2000, 38 ( 1): 25-31.
42 西北药学杂志2002年2月第17卷第1期
〔6〕徐向进,张家庆,黄庆玲.槲皮素对糖尿病大鼠肾脏非18 ( 4): 374-376.
酶糖化及氧化的抑制作用[ J] .中华内分泌代谢杂志, 〔22〕Kuo M L. Prefer ential r equirent for pr ospha ta se activ ity 1998, 14 ( 1): 34-37. in the 12-O -tetradecancy lpho rbol-13-a cetate-induced 〔7〕王昌明,张珍祥.槲皮素对肺动脉平滑肌细胞增殖及大differ entiation of huma n colo n ca ncer cells [ J]. Biochem 鼠低氧性肺动脉高压的影响[ J] .中华物理医学与康复Pharmacol , 1995, 50 ( 8): 1217-1222.
杂志, 1999, 21 ( 2): 103-105. 〔23〕Garcia Closas R, et a l. Inta ke of specific car otenoids a nd 〔8〕黄慧,王昌明,阳耀忠,等.槲皮素对兔球囊血管成形flav onoids and the risk o f g astric cancer in Spain [ J].
术后管壁增生及培养的动脉平滑肌细胞增殖的影响[ J] Cancer Causes Control , 1999, 10 ( 1): 71-75.
. 中国循环杂志 , 1997, 12 ( 6) , 453-455. 〔24〕V rijson R Antiv iral activ ity of flav o nes a nd po tantia tion 〔9〕秦泰春,顾振伦,刘世增.槲皮素对压力超负荷所致大by ascor ba te [ J]. J Gen Virol , 1998, 69( 7): 1749-1751.
鼠心肌肥厚的影响[ J] .中草药, 1999, 30 ( 4): 275- 〔25〕Gastrillo JL. Ac tio n of 3-methy lque rcetin on po liovir us 277. RN A replica tio n [ J]. J Virol . 1987, 61 ( 10): 3319- 〔10〕秦泰春,顾振伦,刘世增.槲皮素对异丙肾上腺素所致3321.
大鼠心肌肥厚的影响[ J] .中国药理学通报, 1999, 15 〔26〕龚珊,张玉英,俞光第.槲皮素镇痛作用的观察[ J] .
( 4): 329-331. 中草药, 1996, 27 ( 10): 612-613.
〔11〕宋芝娟,刘文,梁念慈,等.槲皮素二硫酸酯二钠对猪(收稿: 2001-10-10) 血小板F-肌动脉蛋白生成的影响[ J] .中草药, 1997,
28 ( 8): 477-479.
〔12〕丁献义, 彭慧敏,韩玉蓉.槲皮素对免疫功能及DN A
青海省海南州药用植物资源概况合成的影响[ J] .中药药理与临床, 1996, 12 ( 4): 24-
25. 李红旗(青海省海南州医院,青海共和813000)
〔13〕王亚平,丁献义,彭慧敏,等.槲皮素对细胞免疫功能中图分类号: R931. 2文献标识码: A 的调节[ J] .河北医科大学学报, 1998, 19 ( 3): 143- 文章编号: 1004-2407 ( 2002) 01-0042-03
145.
〔14〕Kimata M , Shichi Jo M , M iur a T , et al. Effects of 1自然概况
luteo lin, querce rin and baica lein o n immunog lo bulon 在碧波浩渺的青海湖南面, 就是以盛产中药材甘E-M ediated mediato r r elease fr om human cultur ed 草、麻黄、羌活和冬虫夏草而驰名的青海省海南藏族
mast cells [ ]. Clin Ex p allerg y , 2000, 30 ( 4): 501- 自治州。

总面积4. 16万平方公里的自治州境内地形复J
508.
杂,地势自西向东倾斜。

北部、东部为青海南山、日〔15〕张琼,徐明娟,宋亮年,等.槲皮素对人卵巢癌细胞系
月山及拉脊山,西南部有鄂拉山和阿尼玛卿山,东南增殖的影响[ J] .第二军医大学学报, 1999, 20 ( 6):
部有西倾山。

贵德黄河谷地、共和盆地、青海湖盆地380-382.
及同德、兴海盆地分布于北、中、南和东北部。

境内〔16〕Ro dg ers EH. The effect o f the flav onoids querce tin,
my ticetin and epica techin o n the g ro w th and enzyme 河流纵横,黄河流经中部,布哈河、倒淌河、黑马河、activities o f M CF 7 h uma n brea t canaer cells [ J]. 曲什安河蜿蜒曲折分布全州。

盆地内则以丘陵为主,海Chem . Biol interact , 1998, 116 ( 3): 213-228. 拔在3 500 m以下,地面切割强烈。

湖泊有青海湖、达。

HL 、、
[ J]. 中国药理学与毒理学杂志 , 1998, 12( 3): 166-168. 最高点鄂拉山虽根尔峰海拔5 305 m,最低处黄河松〔18〕李岩松,康铁邦,梁念慈.槲皮素对HL-60细胞中P53, 巴峡海拔2 160 m。

bcl-2基因表达的影响 [ J] . 中国药理学通报 , 1999, 15 海南自治州气候属高原大陆性气候,全年干旱少( 3): 255-257.
雨,大部分地区年均气温0℃～3℃; 平均降水量 300 〔19〕肖东,顾振纶,朱寿彭.槲皮素下调人白血病HL-60细
～400 m m之间,蒸发量却达1 826 mm , 是降水量的胞, bcl-2基因表达 [ J] . 中国药理学报 , 1998, 19
5. 9倍。

冬春多大风 , 夏季凉爽 , 冬季漫长寒冷 , 无霜
( 6): 550-553.
期仅3个月,植物生长期在4月中旬至10月上
旬。

〔20〕黄迪南,侯敢,祝其锋.槲皮素对人早幼粒白血病细胞
由于气候寒冷、干旱少雨,自治州大部分地区成核转录活性和细胞周期的影响[ J] .肿瘤, 1999, 19
( 1): 52-54. 土具有明显的草原化和荒漠化的特点,土壤以高山草〔21〕康铁邦,梁念慈.槲皮素对HL-60细胞中蛋白激酶C和甸土、高山草原土、山地草垫土、栗钙土和风沙土为
酪胺酸蛋白激酶活性的影响[ J] .中国药理学报, 1997, 主,生物积累微弱,有机质和土壤肥力较低,宜农林。