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40 西北药学杂志2002年2月第17卷第1期槲皮素的药理作用研究近况

宋玉乔1姚凌云2曹蔚1李教社1靖会1 ( 1. 西安交通大学药学院天然药物化学教研室 , 陕西西安 710061;

2. 陕西省交通医院药剂科 , 陕西西安 710068)

摘要:槲皮素具有广泛的药理作用。有抗氧化及清除氧自由基作用、能降低血压,保护心肌缺血再灌注损伤,有免疫增强功能及抗癌、抗菌、抗病毒和镇痛等作用。

关键词:槲皮素;药理作用

中图分类号: R961文献标识码: A文章编号: 1004-2407 ( 2002) 01-0040-03

槲皮素是一种具有多种生物活性的黄酮类化合物。约有100种中草药含有槲皮素。近年来对它的研究日益增多,发现其有多种药理活性。由于槲皮素毒副作用小,越来越显示出重要的临床应用价值。1抗氧化及清除自由基的作用

电离辐射作用于机体会产生大量自由基,引起包

括脂质过氧化在内的一系列自由基反应。过剩的自由基是有害的,能够导致细胞结构的改变和功能的破坏,甚至引起癌症、衰老及心血管等许多疾病。实验证明,黄酮类化合物对超氧阴离子( O2-)、羟自由基(· O H) 和单线态氧 ( 1 O2 ) 均有良好的清除作用。这

些作用可能与其化学结构上的3, 7-羟基有关〔1〕。采用电子自旋共振( ESR)、化学发光、电化学等多种方法对槲皮素清除自由基的作用进行研究〔2〕,确定它能有效清除自由基,其作用是Tro lox清除氧自由基

能力的7倍〔3〕。作用机理可能是槲皮素与超氧阴离子络合而减少氧自由基的产生;与脂质过氧化基反应抑制脂质过氧化过程;与铁离子络合而阻止羟自由基的形成;抑制醛糖还原酶,减少N ADPH消耗,从而提高机体抗氧化能力〔4〕。Zielinka等〔5〕通过健康人体白细胞分叶核的中性粒细胞离体实验的研究,发现槲皮素可减少中性粒细胞的过氧化氢,其抗氧活性与羟基的数量有关。由于槲皮素有清除氧自由基的作用,对于由H2 O2导致的许多疾病都具有一定作用,最近研究发现,槲皮素可抑制肾脏非酶糖化及氧化损害,从而延缓肾病变的进一步发展〔6〕。

2对心血管系统的作用

研究发现槲皮素具有降血压、保护心肌缺血再灌注损伤等作用。近年来又发现,槲皮素能显著抑制血小板衍生生长因子( PDGF)诱导的肺动脉平滑肌细胞增殖〔7〕,对于肺动脉高压的防治具有重要作用。由于慢性阻塞性肺疾病、高原病等都有不同程度的肺泡低氧,而肺泡低氧晚期并发肺动脉高压( PHA)和右心室肥大。因此目前肺血管构型重建在PHA中的作用倍受重视,其中心环节就是肺动脉平滑肌细胞( PASM C)

的增殖。PASM C增殖依赖于多种生长因子,尤其是PDGE的作用。当生长因子与受体结合后可激活受体细胞膜内部的酪氨酸蛋白激酶( TPK) ,催化靶蛋白分子中的酪氨酸磷酸化。通过细胞内信息传导的共同通道而调节细胞的生长和繁殖。实验表明〔8〕,槲皮素阻断

PASM CG0 / G1期进入 DN A 合成的 S 期 , 且能抑制PDGF诱导的酪氨酸磷酸化程度。通过阻断肺小动脉

平滑肌细胞增生而降低肺循环阻力。对于胸主动脉平滑肌细胞的增殖,槲皮素也有抑制作用。可见槲皮素能抑制动脉平滑肌增殖,预防血管再狭窄。槲皮素对心肌肥厚也有一定的逆转作用〔9, 10〕。秦泰春等采用不同的动物模型:腹主动脉部分狭窄而产生压力超负荷的大鼠及注射异丙肾上腺素大鼠,使大鼠心肌及血管平滑肌细胞的Ca2+大量增长, Ca2+通道活化,通过特异的离子流激活胞核基因及增加胞浆蛋白质合成,促使心肌肥厚,同时激活蛋白酶、磷脂酶及粒细胞,产生白三烯血栓素等促进氧自由基( O FR)生成,使膜通透性增加,致使更多的Ca2+进入细胞内,进一步促使心肌肥厚。注射槲皮素后,心肌Ca2+与动脉Ca2+含量下降,降低了心肌肥厚大鼠心血管钙超负荷,同时增加SO D活性,防止心肌的脂质过氧化反应,而达到抑制心肌肥厚的作用。

此外,槲皮素还有抗凝血作用。人血小板细胞骨架主要由F-肌动蛋白、肌动蛋白结合蛋白和α-辅肌蛋白组成,它们组成的微丝在血小板的变形、颗粒释放、伸展和收缩中起着重要作用。宋芝娟等〔11〕就槲皮素对血小板的作用进行了研究,发现槲皮素二硫酸酯二钠可强烈抑制凝血酶诱导的猪血小板肌动蛋白聚集,IC50达到30μmol·L- 1。由于血小板在血栓形成与止血等多种生理、病理过程中起重要作用,故槲皮素对于血栓栓塞性疾病有广泛的理论、应用价值。

3免疫调节作用

槲皮素能够增强细胞免疫功能。槲皮素100mg·kg- 1ip能明显增强Co nA 诱导的大鼠脾淋巴细胞增殖,并对强的松所致此反应有抑制作用,促进小鼠溶

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血素的形成〔12〕。王亚平等〔13〕用红细胞粘附花环实验测定了红细胞C3b受体,用3H-Td R释放和3H-TdR 掺入实验分别测定了自然杀伤(N K)细胞的杀伤效应和脾淋巴细胞增殖,以3H-Td R掺入实验测定了刀豆蛋白诱导的IL-2活性。结果表明,槲皮素可以促进脾淋巴细胞增殖, 50和100 mg·kg- 1ip能显著提高IL-2的

产生和活性,提高N K细胞的杀伤效应,对抗强的松龙的免疫抑制作用,并使红细胞表面C3b受体活化。Kima ta M〔14〕等通过培养的人体干细胞内 Ca2+浓度变化、蛋白激酶K ( PCK )的转运及膜内蛋白的磷酸化作用三方面测定,发现槲皮素可抑制PKC的转运和活性,强烈抑制Ca2+内流,从而抑制组胺、白三烯、前列腺素D2等介质释放。以上表明,槲皮素对机体细胞免疫机能有正向调节作用。

4抗癌作用

槲皮素对人卵巢癌、乳腺癌、白血病细胞、胃肠道肿瘤细胞均有增殖抑制作用。槲皮素对人卵巢癌细胞增殖有明显抑制作用,且具有可逆的时间、剂量依赖性〔15〕。在乳腺癌细胞系的研究中, Ro dg ers等以乳腺癌细胞系为材料,发现槲皮素可以增加DF-硫辛酰胺脱氢酶、N ADPH、细胞色素C还原酶和谷胱甘肽还原酶的活性而达到抗癌作用〔16〕。因此,对细胞代谢情况的影响和抗氧自由基对细胞的作用可能是其抗癌的一种机理。

康铁邦等〔17〕通过研究槲皮素对早幼粒白血病细胞株HL-60细胞的增殖和细胞周期的影响,发现槲皮素可剂量依赖性抑制HL-60细胞增殖。李岩松〔18〕等人发现槲皮素可明显抑制HL-60细胞P5 3, bcl-2基因的表达,且呈明显的剂量依赖关系,但对P53表达的抑制比对bcl-2的抑制更明显。肖东等发现,槲皮素不仅能下调HL-60细胞bcl-2的基因表达,而且能明显下调

HL-60细胞bcl-2m RN A〔19〕的表达。黄迪南等〔20〕通过槲皮素对培养的人HL-60在体外核转录活性和细胞周期的影响及其相互关系,发现经槲皮素处理的HL-60细胞G1期细胞增加并呈现剂量依赖关系。说明细胞被阻断于G1期。并且通过分离纯化核进行体外核转录实验,得到结果为体外核转录活性降低,总RN A聚合酶活性尤其是对α-Ama nitin敏感的RN A聚合酶Ⅱ活性明显受抑制,并呈现剂量依赖关系。故槲皮素可能是通过对HL-60细胞中P53、bcl-2基因表达的抑制及抑制RN A聚合酶Ⅱ活性促使HL-60细胞凋亡,抑制其增生。槲皮素也能强烈抑制细胞溶质和胞膜蛋白激酶C( RKC)和胞膜酪氨酸蛋白激酶( T PK)活性〔21〕。其IC50分别为 31 ( 20～ 48) μmo l· L- 1和 24 ( 13～45) μmo l· L- 1。有研究表明十四烷酰佛波醋酸酯