受体药理学

按上式，当药量[D]=KD时，则E=0.5 Emax，此时药理效应为最大效应 的一半，故KD又可称为“半效浓度（EC50）”。作用强度与KD值相关，KD 值越大则效应相对越低。当药物浓度充分大时，其效应趋近于Emax。若以 药物的效应E对应于其相应药物浓度[D]作图，可以得到图a的图型，而以E 对应于相应药物的对数剂量作图则呈典型的S形量效关系曲线。

受体与其特异性配体的亲和力应相当于
内源性配体的生理浓度，放射配体受体结合
实验测出的配体的解离常数KD值一般在
nmol· L-1水平。
第二节 配体与受体作用的若干学说
一、受体占领学说（occupation theory）
1．受体占领学说的要义
1933年Clark从定量角度首次提出了受体占领学说。此学说 的要义为：药物必须占领受体才能发挥效应，药物效应与药物占 领受体的数量成正比，其数学表达式为：

根据受体占领学说推导的药物剂量-反应曲线

1954年Ariens发现有些低效的激动剂虽有很高浓度， 但其最大效应（Em）始终低于高效的生理激动剂的最大效 应（Emax）。为此Ariens修改了Clark的学说，提出了内在
活性（intrinsic activity）的概念。所谓内在活性是指某化
合物（药物）的最大效应与同系化合物中最大效应之比，以 α表示内在活性，则α=Em/Emax，引入上式则为
激 素 受体 药 物 换能 效应器
离子或分子 的传输，酶 的激活或失 活，激素或 递质的释放 放大
生 物 效 应
二、受体的主要特性
1．特异性（specificity）

配体与受体结合的特异性常常用亲和力的高低 来表示。一般来说，特异性越高，则亲和力也越
高，反之亦然。
有的配体具有光学异构体，它们与受体的结合 也具有立体特异性（stereospecifity）。

尽管受体的概念已形成近百年了，但直到 上世纪80年代，通过Ｘ线衍射、受体的分离 纯化技术、分子克隆技术以及受体结合实验 研究，受体才成为公认的客观存在的实体。

受体与 结合位点（binding site）
受体和结合位点是两个不同的概念，受体可以被
分离纯化，但不能分离纯化结合位点，这与酶可
以分离纯化而酶的活性中心不能分离纯化的道理
第一节 受体的基本概念及特性
一、受体的基本概念

受体是什么？
——是指能与药物发生特异性结合并产生效应的特 殊生物大分子被称为受体（receptor）。
为什么要研究受体？
是药物作用的最主要的靶点 因此，研究药物的作用机理，就首先应该对受体 有所认识。
受体研究的历史回顾
受体原本只是一个假想的概念， 1933年英国、 药理学家Clark提出了受体占领学说。
式中R代表受体，D代表药物，RD代表药物受体复合物，E代表 药理效应，K1和K2分别为结合和解离速率常数。





左式反映了药物与受体结合率的关系。式中[D]为药物浓度， KD为平衡时的解离常数，[RT]为受体总浓度。
由于只有[RD]才发挥效应，故药物效应的相对强弱与[RD]相 对结合量成比例，右式中E为药理效应，Emax代表最大效应。不难 发现，右式与酶催化反应的 Michaelis-Menten方程式相同。
1956年StephensoΒιβλιοθήκη Baidu发现受体不一定要
全部结合才产生最大效应。他将产生最
大效应时仍未与药物结合的受体称为空
闲受体或“储备受体”。，同时指出，
可能存在一种能与药物结合但不显现效
应的“缄默受体”（silent receptor）。
二、受体作用的其它学说
（一）速率学说（rate theory）
是一致的。
激动剂（agonist）——与受体结合后能产生生物效 应的配体； 配体（ligand）——指对受体具有选择性结合能力的 生物活性物质。
拮抗剂（antagonist）——与受体结合，但不产生相 应的生物效应，且可拮抗激动剂作用的配体； 部分激动剂（partial agonist）——既有激动作用， 又有拮抗作用的配体。
合的实际过程。
Karlin和Changeux1967年提出受体的二态学说（two
state theory），但近年已证明变构形态不止两种，所以
将此学说总称为变构学说。 变构学说认为受体存在活性状态（R*）和非活性状态 （R），两者均可与药物结合，并且活性R*和非活性R之 间可以互相转化。激动剂主要与R*结合，以一定函数关 系引起效应，并促进R向R*转化；拮抗剂则主要与R结合， 并促进R*向R转化；部分激动剂与R*及R均可结合。其关 系式为：
受体这一特性与酶和底物相互作用的结果不 同，酶与底物相互作用后的产物是代谢产物， 反应式如下：

酶与底物的反应
E（酶）+ S（底物）= [ES]= [ES]’（过渡态）→E + 产物
配体与受体的反应
R（受体）+ L（配体）= [RL] → R + L + 生化或药理反应

4．高亲和力（high affinity）

1961年，Paton根据一些实验结果提
出了药物作用的受体速率学说。
（二）诱导契合学说（induced fit theory）

Koshland对酶与底物、半抗原与抗体、药物与
受体间的相互作用提出了诱导契合学说。

他认为药物与受体蛋白结合时，可诱使受体蛋白 的空间构象发生可逆改变，这种变构作用可产生生物 效应。此学说从分子水平较好的解释了配体与受体结
。
2．饱和性（saturability）
每个细胞或每一定量组织内受体的数目是 一定的。因此配体与受体结合的剂量反应 曲线应具有可饱和性。
3．可逆性（reversibility）
配体与受体的结合应是可逆的，这样才能 保证内源性生物活性物质或药物持续发挥作用。 配体与受体复合物不仅可以解离，而且解离释 出的配体不因其与受体的结合与释放而被代谢 或改变，而应是配体原形本身。

上式α值恒定在0～1之间。如果α=1，则该药物为完全激动剂 （full agonist）；当α=0时，该药是完全拮抗剂；0<α<1时， 这种药物则为部分激动剂。归结Ariens修改后的受体占领学说 为：药物必须占领受体才能发挥作用，药物效应取决于药物与 受体之间的亲和力和药物的内在活性。
完全激动剂和部分激动剂的量效曲线的比较