来那度胺规范治疗与探索

1. Hideshima T, et al. Blood. 2000;96:2943-2950. 2. Corral LG, et al. J Immunol. 1999;163:380-386. 3. Lu L, et al. Microvascular Res. 2009;77:78-86.
8
concentration; IL, interleukin; MM, multiple myeloma; TNF, tumor necrosis factor. Celgene Corporation: data on file.
7
来那度胺的肿瘤杀伤和免疫调节作用
是沙利度胺的近千倍
OO H
N
N
O
2-4
诱导肿瘤 细胞凋亡5-
6
瑞复美 （来那度胺）
改善免疫功能和肿瘤 杀伤作用8-9,11,13
提高NK细 胞介导的 肿瘤杀伤 作用10-13 活化DC, T细胞, NK细胞
及 NKT细胞7-9
提高机体对 疫苗的反应
15
改善体 液免疫
14
降低肿瘤负荷
3,5,11,16-17
时间
a 根据骨髓浆细胞比例、M蛋白水平、2微球蛋白浓度或LDH浓度来估计肿瘤负荷.17 DC, 树突细胞; NK, 自然杀伤细胞.
T 细胞 IL-2 EC50 (18 ng/mL)
• 来那度胺在人体内的血浆浓度能发挥其肿瘤杀伤和免疫调节作用
ADCC, antibody-dependent cellular cytotoxicity; Cmax, peak drug concentration following administration; EC50, 50% enhancing concentration;IC50, 50% inhibitory
11070
1810
3430
200
400
800
1200
Thalidomide Dose (mg)
血管新生 IC50 (28 ng/mL)
• 沙利度胺在人体内的血浆浓度仅能发挥其抗血管新生的作用
Celgene Corporation: data on file.
6
来那度胺在人体内的血浆浓度能发挥 肿瘤杀伤和免疫调节的双重作用
a协同联合治疗。 Len + Dex，来那度胺，地塞米松；MM，多发性骨髓瘤。
来那度胺 3, 8, 9 3, 8, 9 3, 8, 9 3, 8 8 8 -
Dex -
3, 8 8
3, 8 -
3, 8 -
3, 8, 9 3, 8, 9
9 -
联合治疗 3a, 8a, 9a
3, 8, 9 3
3, 8 -
3a, 8a 3a -
• 瑞复美2013年1月在中国获批,与地塞米松合用，治疗曾接 受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤的成年患者
OO H N
N
O
NH 2
Lenalidomide
1. Chanan-Khan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26:1544-1552; 2. Schutt P, et al. Leuk Lymphoma. 2006;47:1570-1582.
Rd方案：来那度胺激活骨髓瘤细胞中caspase级联反应
——地塞米松可协同增强这一作用
MM细胞系
时间(h)
24 KARPAS-620
48
最大
24 KMS-12-BM
48
来那度胺敏感度
24 NCI-H929
48
24 LP-1
48
24 U266B1
48
最小
24 JJN-3
48
24 RPMI-8226
48
Cmax (ng/mL)
1000 800 600 400 200
0
991 MM 患者 MDS 患者
521
216 185 72
5
10 10
25
50
来那度胺每日剂量 (mg)
血管生成 IC50 (490 ng/mL) 增强ADCC (50-500 ng/mL)
MM细胞增殖 IC50 (200 ng/mL) TNF-a IC50 (124 ng/mL)
回顾性单中心分析，67例RRMM患者2
100
80
35.0个月
60
p = 0.0594 50.9个月
40
患者持续治疗(n = 174)
20
患者中断治疗* (n = 38)
0
0
10 20 30 40 50 60
时间（月）
100 75 50 25 0
0
Len > 12个月(n=45) Len < 12个月和AE*
3. Lenalidomide [package insert]. Summit, NJ: Celgene Corporation; 2009.
4
来那度胺双重作用机制：肿瘤杀伤和免疫调节
肿瘤负荷a
诱导肿瘤抑 制基因表达
2-3
阻断基质 细胞对MM 细胞支持1
活化 Caspases5-6
阻滞细 胞周期
1
来那度胺为主联合治疗的优化
南方医科大学南方医院 徐兵
2
一、瑞复美(来那度胺)作用机制
33
瑞复美: 新一代的免疫调节药物
• 瑞复美是新一代的免疫调节药物(通常称之为IMiD® 化合物 1)
• 与化疗不同，来那度胺具有双重作用机制1,2: –直接导致肿瘤细胞死亡的肿瘤杀伤作用 –将肿瘤控制在缓解状态的免疫调节作用
5
沙利度胺在人体内的血浆浓度仅能发挥 抗血管新生的作用
Maximum Steady State Conc. (ng/ml)
12000 10000
8000 6000 4000 2000
0
7570
TNFra Baidu bibliotek-a IC50 >50,000 ng/mL IL-2 EC50 >50,000 ng/mL MM 增殖 IC50 >50,000 ng/mL
3a, 9a 3, 8, 9 3a, 8a, 9a
8 3
Gandhi AK, et al. Curr Cancer Drug Targets. 2010; 10:155-167.
9
二、Rd方案优化： 足剂量持续治疗
10
持续瑞复美治疗可使患者获得更长OS
患者比例（%） 生存比例（%）
MM-009/MM-010汇总数据的亚组分析1
OO H N
N
O
作用强度 EC50(mM)
O
沙利度胺
NH2 来那度胺
肿瘤杀伤作用1(抑制MM.1S细胞株生长)
> 100
0.1-1.0
免疫调节作用2(提高IL-2浓度)
> 100
0.15
抗血管生成作用3
0.1
1.0
•来那度胺肿瘤杀伤作用可直接杀伤肿瘤细胞，强度比沙利度胺提高100-1000倍 •其免疫调节作用可使肿瘤处于持续缓解，免疫调节强度比沙利度胺提高近700倍