线粒体脑肌病(MELAS综合症) PPT

线粒体由内外两层膜封闭，包括外膜、内膜、 膜间隙和基质四个功能区隔。
大家有疑问的，可以询问和交流
可以互相讨论下，但要小声点
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①非孟德尔的母系遗传：ｍｔＤＮＡ为母系遗传，发生在生 殖细胞系中的突变能通过女儿传递给子代，引起母系家族性 疾病，而在发育过程中体细胞发生的突变则会引起散发性疾 病和与年龄相关的氧化磷酸化 （ＯＸＰＨＯＳ）活性降低
二 线粒体
线粒体是普遍存在于生物体细胞内进行生 物氧化,从而产生能量的细胞器,它通过呼 吸链酶系统、氧化磷酸化酶系统、三羧酸 循环酶系统,以脂肪酸、丙酮酸为底物,经 呼吸链传导系统产生ATP,从而构成人体能 量的主要来源
线粒体的形态
一般呈粒状或杆状 ，也 可呈环形，哑铃形、线 状、分杈状或其它形状 。 主要化学成分是蛋白质和 脂类，其中蛋白质占线 粒体干重的65-70%，脂 类占25-30%。
③半自主复制与协同作用：ｍｔＤＮＡ虽有自我复制、转录和编码 功能，但该过程还需要数十种ｎＤＮＡ编码的酶参加，如ＤＮＡ聚 合酶、ＲＮＡ聚合酶与蛋白质合成酶等，因此ｍｔＤＮＡ基因的表 达同时也受ｎＤＮＡ的制约，两者具有协同作用。
④线粒体编码基因排列紧凑、无间隔区且部分区域存在重叠，因此 ，任何突变都会累及到基因组中的重要功能区域。同时，ｍｔＤＮ Ａ缺乏有效的ＤＮＡ修复系统及组蛋白的保护，加之ｍｔＤＮＡ位 于线粒体的内膜，很容易受自由基侵害而发生突变，因此其突变频 率约为ｎＤＮＡ的１０～２０倍，此外ｍｔＤＮＡ对突变的固定也 比ｎＤＮＡ快１０～１７倍，而且体细胞ｍｔＤＮＡ新生突变会随 着年龄的上升而逐渐积累。
上述mtDNA的遗传和突变特征决定了线粒体病的临床表现具有以下 特点:
①多呈母性遗传特征,但核基因突变导致的线粒体病可呈常染色体显 性或常染色体隐性遗传;
②儿童好发,多伴有体格和智能发育迟滞; ③脑和骨骼肌等对能量依赖程度较高的器官容易同时受累; ④可合并神经肌肉以外的其他系统的症状和体征; ⑤进行性的病程,但某些症状可有不同程度的缓解甚至完全消失,与此
同时又有其他新的症状出现;同一症状和体征也可有多次缓解、复 发; ⑥线粒体病也可以表现为单一器官受累,如耳蜗神经、视神经、脂肪 组织、骨骼肌或心肌。
线粒体疾病主要分为两大类：遗传性和获得性
疾病，前者病因包括核DNA损害、线粒体DNA 损害和基因组间的通讯障碍，后者主要线粒体疾病临床表型的相互关 系上。
许多人类疾病的发生与线粒体功能缺陷相关，
如线粒体肌病和脑肌病、线粒体眼病，老年性 痴呆、帕金森病、Ⅱ型糖尿病、心肌病及衰老 等，有人统称为线粒体疾病。
· Kearns-Sayre综合征（KSS）
· Leigh综合征
· 线粒体DNA缺失综合征（mitochondrial DNA depletion syndrome，MDS）
进性高代谢状态 随后,En-gel在光镜下观察不整边红纤维(sRRF)
1977年,Shapria首次提出了线粒体脑肌病的诊断
80年代,Wallace在Leber遗传性视神经病中证实了线粒体 DNA(mitochondrialDNAmtD-NA)的点突变
Holt在线粒体脑肌病中证实有mtDNA的减失从而使人们对线粒体病 有了崭新的认识。
线粒体脑肌病
（MELAS综合症）
线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy) 是指由线粒体基因或
细胞核基因发生缺失或点突变导致的线 粒体结构和功能异常,引起细胞呼吸链及 能量代谢障碍,主要累及脑和横纹肌的一 类疾病
60年代,Luft等于1962年首次报道了线粒体肌病 由线粒体氧化磷酸化偶联障碍引起的肌病和非甲状腺功能亢
·
线粒体脑肌病、乳酸中毒以及卒中样发作（
mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis and strokelike episodes，MELAS）
· 肌阵挛性癫痫发作伴破碎红纤维（myoclonus epilepsy
with
ragged
red
fibers，MERRF）
ＭＲ波谱观察病变的ＭＲＴ2和ＤＷＩ高信号区
Ｎ 乙酰天门冬氨酸/肌酸(ＮＡＡ/Ｃｒ)比值降低
乳酸/肌酸(Ｌａｃ/Ｃｒ)比值升高
临床症状被控制后,其Ｌａｃ/Ｃｒ比值仍持续增加,脑实质乳酸呈 弥漫升高。其根源在于线粒体机能障碍导致呼吸链缺陷,病灶区低 代谢和继发性低灌注,使乳酸水平持续增加
病变区域内神经细胞进行性退变,并逐渐减少、脱失
病变周围有星形胶质细胞增生,并且可以见到小血管异常增多,增生的 血管管腔大小不等,厚薄不均
造成这种血管改变的原因,既有原发性线粒体血管病的因素,也可以有 继发性皮层病理改变的因素,但并非是动脉梗塞所致。
线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作综 合症（MELAS）
Kearns-Sayre综合症（KSS）
肌阵挛癫痫伴不整边红纤维综合症(MERRF)
线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作综 合症（MELAS）－线粒体脑肌病
• 母系遗传
• 10～40岁发病，10岁前发育正常。
• 首发症状为运动不耐受、卒中样发作、 偏轻瘫、失语、皮层盲或聋。并有肢体 无力、抽搐或阵发性头痛、智能低下— —痴呆及乳酸血症
受累细胞产生的乳酸产物和(或)许多异常线粒体经无氧糖酵解,造 成乳酸清除率缓慢。
已发现4种点突变与大多数MELAS病例有关 ，其中3种分别在第3243、3250和3271位核 苷酸，影响编码mtRNA基因
另一种突变涉及呼吸链复合体Ⅰ第4亚单位 的编码区域，亦有涉及复合体Ⅰ、Ⅳ、Ⅲ 多个呼吸链酶的联合缺陷
以出现灶状坏死性病变为特征
多表现为脑组织内的多发性软化灶,脑软化灶可以单个、 孤立存在,也可以互相融合。软化灶的大小不等,并可以形 成囊腔
病变主要累及双侧大脑半球皮层,以额叶、顶叶、颞叶、 枕叶为主,并多位于脑回的顶部,而脑沟的深部很少见到软 化灶
大脑皮层下白质、基底节、丘脑、小脑及脑干的病变轻微 或缺如