第七章 镇痛药(Analgescis)

“ 555”
4）B/C顺式、C/D反式、C/D反式； 5）质子化状态时的构象成三维的“T”形。
3 性质
生物活性： 立体结构决定吗啡活性 左旋吗啡---有生物活性，镇痛，易成瘾； 右旋吗啡---没有生物活性。 物理和化学性质： 1）3位OH酚：弱酸性，17位N碱性------酸碱两性；
2）吗啡与盐酸或磷酸加热反应，经分子重排生成的阿扑
CH3 HO NH2
地佐辛
具有激动- 拮抗双重作用，成瘾性小。
第三节 阿片受体和阿片样物质
阿片受体 一种具有高度亲合力、可饱和的、得在脑膜上与阿 片生物碱进行立体化学特异性结合的受体。
阿片受体亚型
阿片受体活性部位模型：三点结合的受体模型（早期）
从受体模型和镇痛药分子的构效关系可知至少有以 下几个药效基团： ①具有一个碱性中心。此碱性中心在生理pH下部 分解离后带有正电荷（叔胺部分），与受体表面的阴离 子受点缔合。 ②具有一个平面的芳环结构与受体的平坦区，通过 范德华力相互作用。 ③烃基链部分（吗啡结构中C15／C16）凸出于平 面，正好与受体的凹槽相适应 。
第七章 镇痛药 （Analgescis）
疼痛: 是人类的一个基本感觉。各种疾病都能带来疼痛感。 镇痛药： 作用于中枢神经系统，选择性减轻痛觉而不影响其 它感受的药物 阿片样镇痛剂：鸦片 吗啡 与解热镇痛药区别：机理 解热镇痛药与花生四烯合成和代谢有关，一般消炎 止痛。 镇痛药作用于阿片受体（Opoid receptor），抑制 神经痛觉。具有中枢副作用（麻醉、抑制呼吸、成瘾， 有戒断症。
美沙酮
美沙酮构象
美沙酮可看成开环类哌替啶。
CH3 N X
CH3 H
+
H OH D B A OH C E O
N
哌替啶
R R=H， X=CO2C2H5
吗啡
O C6H5 C6 H5 C C CH2CH CH3 美沙酮 N C2 H 5 CH3 CH3
O C
COC2H5 CH3
H3C
CH3 N
O O CCH2CH3 CH2
吗啡(Apomorphine)，具有邻二酚结构，更易被氧化，在
碱性条件下被碘氧化后，有水和醚存在时，水层呈绿色， 醚层呈红色，中国药典用此反应对盐酸吗啡中的杂质阿扑 吗啡作限量检查。
3）氧化反应：光照条件下，3位羟基被氧化，N被氧化
4）吗啡被铁氰化钾氧化后再与三氯化铁试液反应，生 成亚铁氰化铁（普鲁士蓝）显蓝绿色，可待因无此反应， 可供鉴别。
四点结合的受体模型
OMe HO O OH CH3
CH3 埃托啡
PEO
N
H CH3
D
C B
－ A
A 亲脂部位 C 凹槽
B 负离子部位 D 亲脂部位 （适合芳环的平坦区）
2 阿片样物质（Opiate－Like Substance）
NH2 HO CH2C6H5 CH2CHCONHCH2CONHCH2CONHCHCONHCHCOOH CH2CH(CH3)2 Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu 亮氨酸脑啡肽(Leu-enkephalin)
α－罗定 镇痛作用：
β－罗定
α－罗定与吗啡相当，β－罗定是倍吗啡5倍 。
1.2.3 4-位修饰成苯胺基，镇痛作用极大增强: 4－苯胺基哌啶类镇痛药。
芬太尼（Fentanyl），镇痛作用是哌替啶的500倍，吗 啡的80倍；但作用时间短，有成瘾性。
1.2.3
在芬太尼哌啶环4－位引入含氧基团，N－上
连接杂环烷基，治疗指数增强，作用时间短。
4 吗啡的构效关系和结构改造（P136）
帝巴因，天然阿片成 分，但是产生惊厥副 作用。具有双烯结构。
第二节 合成镇痛药
1、哌啶类（Piperidines） 1.1 概述
O H5C6 COC2H5 哌替啶 N CH3
为典型的μ受体激动剂， 镇痛作用相当于吗啡的l／
6～l／8，作用时间较短,第一
蛙皮啡肽
内原性镇痛药物，镇痛药物研究方向。
思考题：
1 写出吗啡的化学结构，简述吗啡结构特点。为什么吗啡
的镇痛活性与其立体结构严格相关？
2 吗啡具酸、碱两性，与结构中那些功能团有关？并以反 应式举例说明。
3 为什么盐酸吗啡水溶液易被氧化变色?以反应式表示吗
啡氧化反应的主要产物及反应机理。 4 全合成镇痛药有那些主要结构类型？各举出一例药物。 5 写出哌替啶化学名称、结构式和其合成反应。 6 写出盐酸美沙酮的化学结构和合成反应，说明为什么作 用时间比吗啡长？ 7 简要说明什么是脑啡肽？ 8 简要论述合成镇痛药与吗啡之间药效构象关系。
第一节 吗啡及其衍生物
1 发现和来源
阿片（opium）是罂粟科植物，罂粟的未成熟的蒴果被
划破后流出的白色浆汁，干燥后呈棕黑色膏状物，内含生 物碱，三萜类和甾类等多种复杂成分。 1805年从阿片中分离出吗啡，1923年确定了吗啡的化 学结构，1952年完成了化学全合成工作。
2 吗啡的结构
16
NCH3 D
苯吗喃类（Benzomorphans）
打开C环，得到苯吗喃 类镇痛药。
N R R= CH2CH=C(CH3)2 CH3 CH3 HO R= CH2CH2C6H5 R= (CH2)3 CO F 喷他佐辛 非那左辛 氟痛新
代表药物： 酒石酸左啡诺（Levorphanol Bitartrate）
N CH3 COOH CHOH CHOH COOH HO 2H2O
应用： 哌替啶为μ激动剂，镇痛作用约为吗啡的1／10，作用 时间较短，镇静作用也比吗啡小。临床主要用于创伤，手 术后，癌症晚期等引起的剧烈疼痛。也用于麻醉前给药起 镇静作用。 特征反应： 其水溶液与苦味酸（三硝基苯酚）的乙醇溶液反应， 生成黄色哌替啶苦味酸盐沉淀。
OH C6H5 CH3 N COOC2H5 NO2 + O2N NO2 CH3 N COOC2H5 NO2 C6H5 O2N OH NO2
用强于吗啡75-100倍。临床用于外科手术中和
手术后的镇痛药，与麻醉药合用作为辅助麻醉
用药。经皮肤给药，在3天内药物将以恒定的
速率释放。临床上用于癌症等止痛。
合成P141：
CH2CH2 3 N 2 COC2H5 1 N
2 氨基酮类或苯基丙胺类（Ｐhenylpropylamines）
H3C H3C CH3 N O CH2CH3
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-LeuPhe1 5 10 15 Lys-Asn-Ala-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Gly 20 25 30 31 β-内啡肽
Try-D-Ala-Phe-Gly-Try-Pro-Ser
名称： N-苯基-N-［1-（2-苯乙基）-4-哌啶基］丙酰胺枸橼酸盐 N-phenyl-N- ［ 1- （ 2-phenylethyl ） - 4 -piperidinyl propanamine citrate
作用和应用：
为μ受体纯激动剂，具有高效，高亲脂性和
作用时间短的特点。镇痛作用发生快，镇痛作
个合成镇痛药。 同型原理：
H H OH D B C E A OH O
CH3
N
D A
X
+
N
CH3
R R=H， X=CO2C2H5
吗啡
1.2结构改造和构效关系
1.2.1哌啶环N上用较大烷基取代，可增强镇痛作用。
苯哌利定 匹米诺定
1.2.2 将哌替啶4-位转变成哌替啶醇丙酸酯，三位再 引入甲基，得到α，β－罗定；镇痛作用增强。
代谢：
H5C6 COOC2H5 H 5C 6 COOH H5C6 COOR
N CH3
N CH3
N CH3
H5C6
COOC2H5
H 5C 6
COOH
H5 C6
COOR
N H
N H
N H
去甲基哌替啶
去甲哌替啶酸
合成：课本P140
枸橼酸芬太尼（Fentanyl Citrate）
C6H5 N CH2COOH HO N CH2CH2C6H5 芬 尼 Fentany l） 太 （ COOH CH2COOH COC2H5
吗啡及吗啡喃类，苯吗喃类合成镇痛药均具有多环刚 性结构，其构象均与吗啡相似。哌啶类和芳基丙胺类为 柔性结构，哌替啶结构中芳环和哌啶环间以单键相连， 通过单键自由旋转，与吗啡保持相似构象，美沙酮则通 过羰基碳原子上带有部分正电荷，与氨基上孤电子相互 吸引，与哌替啶构象一致，它们均与吗啡有相同的药效 构象(Pharmacophoric conformation)。
合成：课本P163。
3 吗啡烃类和吗喃类（Morphinane Benzomorphane)
16
NCH3 D
N
9
H
14
10 1 2 3
12
9
14
H
8 7 6
H3C
13
11B 15
A
4
13
C
5
HO
E O
OH
左啡诺构象
OH
吗啡 B／C环呈顺式，C／D环呈 反式，与吗啡立体结构相同
C9，C13和C14 的绝对构 型与天然吗啡相同，B／C 环顺式，与吗啡构象相似
1973nian ，发现阿片受体（Opioid receptors） 阿片受体的亚型： μ、κ（kappa）、δ受体，进一步可分为 μ1…, κ1…和δ1…。 μ受体激动剂：成瘾性高，副作用大； κ受体激动剂：成瘾性较低，副作用小， 近年来有较多研究； δ受体激动剂：大脑中有多肽物质，已有品 种应用于临床；
代谢：
CH3 N O CH3 CH3 O CYP450(O2)
CH3 N CH3 H N CH3 CH3
醇脱氢酶
CH3 N HO 美沙醇 CH3 CH3 CYP450(O2) HO N
CH3 CYP450(O2) H CH3 HO N
H H CH3
去甲基美沙醇
二去甲基美沙醇
美沙酮代谢美沙醇及其衍生物均有活性，因此镇痛作用 时间较长。
1.3 代表药物
盐酸哌替啶（Pethidine Hydrochloride） 又名：杜冷丁（Dolantin ）
CH3
N HCl
O
O
1-甲基-4-苯基-4－哌啶甲酸乙酯盐酸盐 4-phenyl-1-methyl-4－piperidine carboxylic acid ethyl ester Hydrochloride
化学名称： 4，4-二苯基-6-二甲氨基-3-庚酮盐酸盐 6-dimethylamine-4,4-diphenly-3-heptanone Hydrochlride
鉴别：水溶液与甲基橙试液反应生成黄色复盐沉淀。 药效和应用： 临床使用为外消旋体，但仅左旋体有效。镇痛作用与 吗啡相当，为μ受体激动剂。特点是可以口服且作用时间 长。临床用于创伤、癌症剧痛及外科手术后止痛。还可用 于对吗啡、海洛因成瘾的戒毒。
1）化学名： 17-甲基吗啡喃-3-醇酒石酸盐二水合物，又名左吗喃。 2）旋光性：左旋。 3）作用：为强μ激动剂，作用约为吗啡的4倍。 4）特点： 作用时间长，可维持约8小时。长期使用可成瘾。
代表药物： 喷他佐辛（Pentazocine）
合成：课本P144；
5、氨基四氢萘类（Aminotetralins）
CHCH2N CH2 CH3
CH3
H3C
右丙氧芬
也称达尔丰，其右旋体具有活 性，镇痛作用为吗啡的1／15
右丙氧芬构象
代表药物： 盐酸美沙酮（Methadone Hydrochloride），又名芬那酮 （Phenadone), 阿米酮（Amidone）。
COCH2CH3 N CH3 CH3 HCl CH3
NH2 HO
CH2C6H5
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CH2CHCONHCH2CONHCH2CONHCHCONHCHCOOH CH2CH2SCH3 Tyr-Gly-Gly-Phe-Met 甲硫氨酸脑啡肽(Met-enkephalin)
作用机理： 四点结合的受体模型。
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln 17 1 5 10 15 强啡肽
9
15 13 14
H
+
H OH D B A C E O
N
10 1 2 3 11B
12
H
8 7 6
CH3
A
4
C
5
HO
E O
OH
OH
1）五个环：菲环结构的生物碱； 2）5个手性中心：5R，6S，9R，13S, 14R，立体结构复杂； 3）5个重要官能团：3-羟基，6-羟基，7，8-双键，17-叔胺基， 二氢呋喃环；