2018《EASL临床实践指南：肝细胞癌管理》解读

CONTENTS
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监测
• HCC监测主要是通过对高危人群进行定期的检查，以期早期诊断和及时治疗，降低HCC和 肝病相关死亡率。 • 与2012年EASL指南推荐的监测人群相比，Child-Pugh 硬化患者未作改变 • 伴有活动性肝炎或者有HCC家族史的乙型肝炎携带者和肝纤维化程度为F3的慢性丙型肝炎 人群均作了改变，前者将PAGE-B评估为低危的非肝硬化乙型肝炎患者排除出监测人群，后 A和B级，或者等待肝移植的C级肝
概述
• 欧洲肝脏研究学会（EASL）和欧洲癌症研 究治疗组织（EORTC）于2018年EASL年 会期间联合颁布了2018版《EASL临床实践 指南：肝细胞癌管理》（以下简称指南） • 新版指南对肝细胞癌的 • 与2012年EASL指南不同，新版指南采用简 化的证据质量和推荐强度分级系统，该系统 根据进一步研究能否改变疗效评估结果的可 信度将 ， 同时将 。
第二，无论选择哪种影像学检查手段，直径1～2 cm的HCC出现典型的影像学表现并不 多见，所以不能通过增加影像学检查的种类来诊断HCC，遇到这种情况需要建议穿刺活检， 这和>2 cm的HCC的诊断方法一致，故新指南将结节直径1～2 cm和直径>2 cm的诊断流程进 行了合并（见图1）。
• 另外，PET-CT有较高的假阴性率，所以依然不推荐作为HCC的早期诊断手段。
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03
诊断流程和复查方案
• 肝硬化患者HCC的诊断应该依据无创性诊断或病理学诊断标准，非肝硬化患者HCC影像学 表现的特异性降低，所以这类患者的HCC诊断只能依靠病理学来确诊。 • HCC的病理学诊断应该依据国际公认的推荐标准。磷脂酰肌醇聚糖3（GPC3）、热休克蛋 白70（HSP70）及谷氨酸合成酶（GS）免疫组化染色有助于诊断早期和高分化的HCC。肿 瘤新生血管形成的染色可以增加HCC诊断的敏感性，细胞角蛋白19（CK19）染色可以预测 肿瘤预后不良。 • 无创性诊断标准仅适用于结节直径大于1 cm的肝硬化患者，这些患者罹患HCC的验前概率 较高，结合多期CT扫描、动态对比增强MRI和超声造影等典型的影像学表现就可以支持 HCC的诊断。
四、经动脉治疗
• TACE广泛地用于治疗不可切除的HCC患者，在2012年EASL的指南中推荐为BCLC B期HCC患者的一线治疗，但 是BCLC B期HCC患者的异质性明显，那些ECOG评分≥2或者肝功能失代偿的患者非但不能从中获益，而且可以增 加肝功能衰竭的风险，故新版的指南推荐单个或个数较少的HCC、健康状态良好、Child-Pugh分期≤B7、没有血管 侵犯和肝外转移的患者作为TACE的最佳适应证。肝功能失代偿、肾功能不全、门静脉及其分支受侵犯、门静脉血 栓或肝外扩散都是TACE的禁忌证。
• 需要重点指出的有两点： 第一，2012年EASL指南提出超声造影检查存在将肝内胆管细胞癌（CC）误诊为HCC 的风险，最近的研究证实肝内CC和HCC在超声造影表现上存在差别，绝大多数的CC静脉期 造影剂排空较早（60s内），排空程度较明显，而HCC静脉期排空较晚（>60s），排空程度 中等，故新版指南将超声造影检查亦作为HCC的影像学诊断依据，但由于CT和MRI具有较高 的敏感性，同时可以进行全面的肝脏检查，CT和MRI仍然是首选的影像学检查方法；
五、全身治疗
，该药适用于肝储备功能完好（Child-Pugh A级） 的进展期肿瘤（BCLC C期）患者，或局部治疗后进展的患者。继索拉非尼之后，大约有 56个分子药 物进入Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。最近，乐伐替尼在与索拉非尼的非劣性比较研究中取得了良好的结果， 如果获得批准，亦推荐为一线治疗药物。该药适用于Child-Pugh A级、健康状态良好、没有门静脉侵 犯的进展期肿瘤（BCLC C期）患者，或局部治疗后肿瘤进展的患者。
• 90%以上的HCC患者具有相关潜在危险因素：慢性肝炎病毒感染（HBV或 HCV），过量酒 精及黄曲霉毒素等因素的暴露。肝硬化是HCC发生的重要危险因素，慢性病毒性肝炎、酒 精、遗传代谢性疾病、非酒精性脂肪肝均可导致肝硬化。
• 乙型肝炎疫苗适用于所有新生儿和高危人群，可以减少HCC的发生率。遵循EASL慢性乙型 肝炎和慢性丙型肝炎管理指南积极治疗慢性肝炎可以减少肝硬化和细胞癌的发生。
• 由于影响HCC治疗的因素非常复杂，每个分期都有一部分患者不能满足治疗分配的所有标 准，这些 。例如，BCLC A期不能行局 部消融者可选择化疗栓塞。同样，BCLC B期不能行化疗栓塞者可选择索拉非尼。
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05
治疗策略
一、肝切除
• 肝切除的适应证包括：①非肝硬化HCC；②单发的肝硬化患者HCC，无论大小，直径大于2 cm的情况更加适合手术，患者肝功能储备功能正常，肝静脉压力梯度≤10 mmHg和血小板 计数≥100 000/mL；③符合米兰标准的多发性肿瘤（结节数量≤3，直径≤3 cm）但不适合肝 移植的患者，在全面评估的基础上可酌情考虑手术切除。HCC相关的大血管侵犯是肝切除 的禁忌证，但是段和亚段水平的门静脉侵犯值得进一步研究。 • 肝硬化患者HCC的手术切除需要结合肝储备功能、门静脉高压、肝切除范围、残肝体积、 健康状态评分和伴发病等多方面的综合评估，围手术期死亡率控制在3%，术后严重并发症 发生率控制在30%以内。
三、局部消融和外照射治疗
• 局部RFA治疗是不适合手术的BCLC 0和A期肿瘤患者的标准治疗，亦是位置较深、直径2～ 3 cm的单个肿瘤的手术备选治疗。对于BCLC 0期的HCC患者，如果肿瘤位置适合，RFA可 作为一线治疗。 • 最近的研究结果发现RFA和微波消融（MWA）治疗HCC的总体生存率没有显著的差异，故 新版的EASL指南认为MWA是另一个很有前途的热消融治疗方法。其他的物理消融术（如激 光与冷冻消融）正在研究中。 • 当热消融术在技术上不具备可行性时（约10%～15%），尤其是治疗直径<2 cm的肿瘤时， 可推荐乙醇注射治疗。 • 对于外照射治疗这一手段，目前缺乏强有力的证据支持，新版的指南不作推荐。
• 最新证据表明：一旦诊断肝硬化，针对抗病毒治疗的措施可以减少肝细胞癌的发生；有丙型 肝炎肝硬化基础的肝癌根治后使用直接抗病毒药物（DAA）治疗丙型肝炎，肝癌的复发率 仍然很高，原因是否与DAA相关需要进一步的研究证实。
• 对于慢性肝病患者，新版指南首次推荐咖啡摄入可以减少肝癌的发生，但对具体摄入量未作 推荐。
• TACE应该需要与单纯的碘油药物混合乳剂栓塞、经动脉栓塞（TAE）而未使用化疗药物以及经动脉化疗未使用栓 塞剂相区别，后三种治疗效果不佳不作推荐。药物涂层微球与明胶海绵碘油微粒的TACE疗效相似，均可以推荐使 用。
• TACE联合RFA治疗HCC较单独RFA治疗具有更好的总生存率和无复发生存率，尤其在治疗直径大于3 cm的HCC时 获益更加明显，但是联合治疗对医疗资源的要求很高。TACE联合抗血管生成药物治疗HCC并未提高治疗的效果。
与2012年版EASL指南推荐相比， 在肝功能评估方面取消了Child-Pugh 评分。同时新版指南的专家组建议通过进一步研究细化BCLC分期，尤其是B和C期。
• 新版指南的BCLC分期系统仍将HCC患者分为5期（0、A、B、C、D），通过肿瘤状态相关 变量（大小、数量、血管侵犯、N1 和 M1）、肝功能（胆红素、门静脉高压、肝功能状况） 和功能状态（PS）评分进行预后预测，同时依据胆红素、门静脉高压和ECOG评分等影响 治疗效果的变量进行治疗分配。
• 为了缓解供体紧张的状况，边缘性供体的使用越来越多，HCC的肝移植使用边缘性供体没 有禁忌。 • HCC患者等待移植的过程中，如果评估射频消融（RFA）或者经导管动脉化疗栓塞（TACE） 可以获得完全或部分缓解，可以推荐行局部消融或者TACE治疗。
• 在亚洲，活体肝移植（LDLT）是HCC患者可选的一种治疗手段，但是在欧洲LDLT仍然是一 个有争议的二线选择。由于LDLT要兼顾供者和受者两者的风险和收益，而且手术复杂，如 果HCC患者等待时间过长，可以在肝脏外科和移植实力很强的中心探索LDLT的适应证。
• 肝切除术后5年内有70%的肿瘤出现复发，而且复发的肿瘤可以再次行BCLC分期并据此进 行治疗，所以建议定期随访。目前没有明确推荐的随访间隔，一般建议术后1年内每3～4个 月随访一次。术后辅助化疗和化疗栓塞对于预防复发无效，不推荐任何辅助治疗在临床实践 中使用。
二、肝移植
• 对于单个肿瘤直径≤5 cm或多发肿瘤（数量≤3，最大直径≤3 cm），无肝外播散和大血管侵 犯（米兰标准）并且不适合手术切除的患者，肝移植为首选的治疗选择，按照米兰标准进行 肝移植治疗的5年生存率为65%～80%。目前米兰标准是与其他移植标准相比较的基准，考 虑到证据的强度，不建议扩大肝移植的选择标准。超过米兰标准的患者也应该在成功降级治 疗后符合米兰标准的情况下进行肝移植。
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04
分期系统
• 肝癌的分期对于预后的评估和选择合理的治疗方案具有重要意义。 • 目前国际上有多个不同的肝癌分期标准，如TNM分期 法国分期 巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期 意大利肝癌协作组（CLIP）分期 新版指南仍然建议使用BCLC分期。
Fra Baidu bibliotek
• BCLC分期的优点 ： 将肿瘤分期与治疗策略相结合，在不同的临床中心得到验证，而且随着 对HCC治疗和预后认识的不断进步，BCLC分期系统亦不断改进。
，旨在根据循证医学 证据为来自欧洲和全世界的医生、患者、保 健人员和政策制定者提供实践指导。
C
01 流行病学、危险因 素和预防 02
目录
ONTENTS
监测
03 诊断流程和复查方案
04
分期系统
05
治疗策略
06
N+S肝癌全程管理
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01
流行病学、危 险因素和预防
• HCC在欧洲和全球的发病率不断攀升。据2017年最新统计，每年全球新患肝癌人数为 ，因肝癌死亡者高达 ，位居全球恶性肿瘤发病率的第5位，肿瘤相关死亡原因 的第2位。其中HCC占所有肝癌的90%以上。
，该药适用于索拉非尼耐药病情进展、 Child-Pugh A级同时健康状态良好的肿瘤患者。最近，卡博替尼在与安慰剂对比的临床试验中也显示 出良好疗效。
• 目前对于这些一线和二线治疗药物，尚无可证实的能够预测治疗效果的临床或分子生物学标记物。
• 在HCC免疫治疗的研究中，纳武单抗取得了令人鼓舞的效果，并取得美国食品药物监督管理局批准， 但是目前数据并不完整，暂不推荐使用。
• 选择性内照射治疗（SIRT）亦称经动脉放射栓塞（TARE），主要利用131I标记的碘油或90Y微球通过肝动脉注入 HCC进行内部放疗。利用90Y微球TARE治疗HCC的临床研究显示该治疗具有良好的安全性，但是在与索拉非尼治 疗BCLC B和C期HCC的比较中，总体生存率并未提高，具体哪些人群可以从中获益需要进一步的研究。
者将因其他原因引起纤维化程度为F3的患者均纳入监测人群。
• 监测方法： （1）每6个月一次腹部超声检查 （ 2 ） 血清学指标检测，包括甲胎 蛋白（AFP）、去γ-羟基凝血酶原（DCP）、甲 胎蛋白异质体（AFP-L3）/AFP、α岩藻糖（AFU） 和磷脂酰肌醇-3（GPC3）， 但这些肿瘤标志物均为疾病诊断指标，而非 早期的监测指标，其中AFP最为常用。 • 另外，肝移植等待期患者亦应行HCC监测，以 检测或控制肿瘤进展，并为优先移植提供证据支 持。
1、对于结节直径<1 cm的肝硬化患者，应在 发现的第一年中每4个月进行一次超声检查。 如果结节稳定，则1年之后改为每6个月监测 一次；如果结节增大或者出现HCC影像学表 现，则按照结节直径>1 cm的肝硬化患者处 理。
2、肝硬化患者直径>1 cm的结节应该按照 HCC无创性诊断标准进行评估：如果有典型 的影像学特征，可诊断为HCC；如果出现疑 似患者或影像学特征不典型，可以选择其他 的影像学检查或者活检以明确诊断。 3、以下情况推荐二次活检：活检判断不清、 活检诊断为良性与影像学检查结果不符、随 访中出现结节增大或有恶化倾向。