病理生理学15-肝功能不全

gut
酪氨酸
Tyrosine phenylalanine
酪胺 Tyramine phenylethylamine 苯乙胺
苯丙氨酸
Liver failure
Tyramine phenylethylanine
Tyrosine phenylalanine
tyramine phenylethylamine
清除能力下降，致使血氨水平显著升高，高浓度的氨通过 血脑屏障进入脑组织，引起脑功能障碍。
1）血氨水平增高的原因
⑴ 氨清除不足 原因机制：①鸟氨酸循环障碍 所需底物缺失 肝功能障碍→能量代谢障碍 肝内酶系统受损 尿素↓ 血氨↑
鸟氨酸循环障碍
②肝内外侧枝循环 氨不经过肝脏→体循环→血氨↑ 门体分流 ⑵ 氨产生过多 原因机制：①肠腔产氨↑ 肝功能↓ 肝硬化 →门脉高压→肠粘膜淤血、水肿 胆汁分泌↓→抑制肠道细菌功能↓，促进 肠蠕动↓ 食物蛋白消化吸收排空障碍→细菌丛生→氨产生↑ 肝硬化伴有消化道出血 肝硬化合并尿毒症→尿素弥散入肠腔↑ 肠腔中氨的吸收情况取决于肠腔中PH
羟苯乙醇胺↑（FNT）→取代DA、NA 3）正常神经递质合成减少和肝性脑病 正常：酪氨酸 酪氨酸羟化酶 多巴 脱羧酶 DA 羟化酶 NA ㈠ 脱 羧 酶 ㈩ 苯丙氨酸 脱羧酶 苯乙胺 β-羟化酶 苯乙醇胺 酪胺 β-羟化酶 羟苯乙醇胺
brain
liver
酪胺 苯乙胺
MAO
Normal metabolism
柠檬酸
γ-氨基丁酸↑
＋NH3↑ ＋NH3↑ 谷氨酸↓ ATP
谷氨酰胺↑
在昏迷的早期，兴奋性递质的减少是关键，在昏迷后期 脑能量代谢障碍减弱才起作用。 另外，氨中毒时GABA含量是先减少后增多的。因为在肝 性脑病初期，氨在脑组织解毒过程中消耗大量谷氨酸，致 使GABA生成减少，因而出现躁动、精神错乱、抽搐等神 经精神症状；到肝性脑病晚期，由于氨抑制GABA转化为 琥珀酸半醛的转氨酶，致使GABA在脑组织中蓄积，因而 出现脑功能的抑制。
NH3 K+ K+ Na+-K+ATP酶 Na+ Na+
细胞
2.假性神经递质学说 内容：肝性脑病的发生是由于正常神经递质合成减少或 假性神经递质在突触部位堆积，使神经突触部位冲动的 传递发生障碍，从而引起细胞功能紊乱，最后导致昏迷。 1）网状结构与意识 意识的维持是脑干-间脑-大脑皮层之间功能相互联系的 结果，其中脑干网状结构中上行激动系统具有极其重要 的作用。上行激动系统能够激动整个大脑皮层的活动， 维持其兴奋性，使机体处于醒觉状态。 2）假性神经递质false neurotransmitter FNT与 肝昏迷 假性神经递质———苯乙醇胺和羟苯乙醇胺的化学结 构与真性神经递质去甲肾上腺素和多巴胺的化学结构相 似，但其传递信息的生理功能却远低于去甲肾上腺素， 故称之为FNT。
脱羧酶
早期：
谷氨酸↓
转氨酶
GABA↓ 琥珀酸半醛 （-） NH3
晚期： GABA↑
3.干扰神经细胞膜离子转运(disturbing membrane ion transport)
● ①有人提出氨可干扰神经细胞膜上的钠泵的活性，
影响复极后期膜的离子转运，使膜电位变化和兴 奋性异常。 ● ②氨与钾离子有竞争作用，影响在神经细胞膜内 外的正常分布，从而干扰神经的传导活动。
HO
CHOHCH2NH2
CHOHCH2NH2
HO
去甲肾上腺素 noradrenaline
HO CHCH2NH2
苯乙醇胺 phenylethanolamine
CHOHCH2NH2
HO
HO
多巴胺 dopamine
羟苯乙醇胺 octopamine
正常：食物中的芳香族AA 肠道细菌脱羧酶 苯乙胺、酪胺 门V 肝 单胺氧化酶 解毒清除 肝损：食物腐败↑ →产苯乙胺、酪胺↑ 肝解毒功能↓ 绕过肝脏 体循 门-体分流 环中苯乙胺、酪胺↑→入脑 非特异性β-羟化酶 苯乙醇胺、
AAA↑
BCAA↓
血脑屏障
色aa
羟化
苯丙aa
脱羧
酪aa ×
多巴
脱羧
5-羟色氨酸
脱羧
苯乙胺
-羟 化
×
多巴胺↓
酪胺
-羟化
×
去甲肾上腺素↓
5-羟色胺↑
苯乙醇胺
羟苯乙醇胺
血浆氨基酸失衡学说认为脑内的FNT不仅仅来自肠 道，当血浆中AAA水平升高，通过血脑屏障的AAA 增加，脑组织可以利用这些AAA自身合成FNT，并 抑制真性神经递质（去甲肾上腺素、多巴胺）的合 成，因此，肝昏迷发生时可能是由于FNT取代了真 性神经递质，也可能是由于脑内真性神经递质合成 受阻，或者是二者综合作用的结果，所以说血浆氨 基酸失衡学说是假性神经递质学说的补充和发展。
肝内胆汁淤积是肝细胞内胆汁分泌器严重结构和功能障 碍的结果。 对机体的影响：⑴胆盐可激惹小胆管增生和炎症反应而 引起纤维化，进而发生肝硬化； ⑵肠内胆汁缺乏，维生素K吸收障碍，出现出血倾向； ⑶肠内胆汁缺乏，促进肠源性内毒素血症的形成； ⑷血内胆盐积聚，动脉血压降低和心动过缓； ⑸神经系统抑制症状。
肝功能 障碍， 门体分 流增加 胰岛素灭活↓ 血浆胰岛素↑ 骨骼肌、脂肪对 BCAA的摄取和分解↑ 血浆BCAA ↓ 胰高血糖素灭活↓ 胰岛素 血氨↑ 胰高血糖素分泌↑ 胰高血糖素 分解＞合成 蛋白质中AAA释放，而肝利用 和分解 AAA的能力↓ 血浆AAA ↑
BCAA/AAA ↓ 通过竞争进入到脑内 的AAA ↑ FNT ↑，NA ↓、DA ↓
▲氨基酸不平衡（Amino acid
imbalance）
healthy： 支链氨基酸 / 芳香族氨基酸=3.0 ～3.5 branched aa / aromatic aa＝3.0～3.5 （BCAA) (AAA) Liver failure: BCAA↓ / AAA↑＝0.6～1.2
1） 氨基酸形式异常包括：⑴慢性肝病恶化而发生脑病者 表现为AAA↑，BCAA↓； ⑵急性肝功能衰竭患者除BCAA保持正常或轻度下降外， 所有氨基酸均升高。 2） 原因机制：
一、分类及病因
根据病情经过可分为：急性肝功能不全 慢性肝功能不全
二、肝功能不全的临床表现及发生机制 （一）物质与能量代谢障碍 肝内糖原储备锐减 1.低血糖症 葡萄糖-6-磷酸酶受到破坏 胰岛素灭活减低 2.低白蛋白血症： 合成减少 3.低钾血症 ADS↑ 4.低钠血症 病情危重的表现 ADH↑ 5.能量代谢障碍 AKBR↓ （二）黄疸 1.高胆红素血症 2.肝细胞内胆汁淤积症
（三）出血和出血倾向
主要表现： ⑴凝血因子合成减少； ⑵凝血因子消耗增多； ⑶循环中抗凝血物质增多; 如类肝素样物质、FDP ⑷易发生原发性纤维蛋白溶解； ⑸血小板量与功能异常。
（四）免疫功能障碍 ———继发感染与肠源性内毒素血症 ⒈细菌感染与菌血症 Kupffer.C功能受损 ①补体缺乏 ②纤维连接蛋白减少 ⒉肠源性内毒素血症(intestinal endotoxemia) 原因机制： ①通过肝窦的血流减少 ② Kupffer.C功能受抑 ③内毒素从结肠漏出过多 ④内毒素吸收过多 激活Kupffer.C释放细胞因子、炎症介质并激活补 体、趋化中性粒细胞聚集 使自由基生成↑、 肝细胞表面表达ICAM-1、微循环障碍加重、引起 过度的炎症反应等 进一步使肝损伤↑
4.GABA学说
GABA是脑内最主要的一种抑制性神经递质。 正常情况下，储存于突触前神经元细胞质囊泡内，突 触前神经元兴奋时从囊泡内释放并与相应的突触后神 经元GABA-R结合，使突触后膜对CL-的通透性增大， CL-内流增加，神经元呈超极化状态，造成CNS功能 抑制。
由于GABA受体上存在苯二氮卓及巴比妥配位体， 而肝病患者脑组织中，苯二氮卓及巴比妥配位体数量 显著增加，提高了脑组织对于这类药物的敏感性，故 对肝性脑病患者应慎用这些镇静剂，以免诱发肝性脑 病。
②肾产氨↑ 肝功能障碍伴有继发性碱中毒 ③肌肉产氨↑ 病人烦躁不安、肌肉抽搐
血氨清除减少 （reduction in absorption of ammonia) 1.鸟氨酸循环障碍
氨+CO2 鸟氨酸 氨甲酰 磷酸盐 瓜氨酸 2.门--体分流 氨绕过肝脏
尿素
精氨酸
酶
琥珀酰 精氨酸
肝严重受损，底物 , ATP , 酶活性
Liver failure 肝衰竭
Shunting 门- 体分流
酪氨酸 苯丙氨酸
Tyrasine phenylalamine
酪胺 tyramine phenylethylamine 苯乙胺
▲FNT引起脑病的机制(possible
Hale Waihona Puke Baidu
mechanism leading to encephalopathy)
NADH
谷氨酸
NAD
谷氨酰胺
ATP
（1）进入三羧酸循环的-酮戊二酸 ，ATP产生 （2）NADH消耗过多，呼吸链递氢受阻；ATP产生 （3）ATP消耗过多。
2.干扰脑内神经递质—神经介质成分改变
丙酮酸
NH3↑
×
乙酰辅酶A ＋ 胆碱 乙酰胆碱↓
草酰乙酸
× NH ↑
3
琥珀酸
α -酮戊二酸
NADH NAD
urea
NH3
Normal metabolism
protein
NH3
Liver failure 肝衰竭
Blood NH3↑
urea ×NH3
protein
NH3
Liver failure 肝衰竭
血 NH3↑ ↑
Shunting Circulation 门- 体分流
urea ×NH3
protein
（五）肝性脑病 （六）肝肾综合征 （七）肝性腹水 1.门脉高压 2.血浆胶体渗透压下降 3.淋巴循环障碍 4.肾小球滤过率下降 5.醛固酮过多 6.排钠激素活力减低 7.肠源性内毒素血症
局部因素
全身因素
三、肝性脑病（ hepatic encephalopathy ） （一）概念 继发于严重肝病的神经精神综合症。 （二）发病机制 1.氨中毒(ammonia intoxication)学说 内容：在严重肝病时，机体内氨生成过多而肝脏对氨的
酪胺
Tyramine ↑ phenylethylamine
Liver Failure 肝衰竭
苯乙胺
↑
Shunting 门- 体分流
Tyrasine phenylalanine
tyramine phenylethylamine
-羟化酶
Octopamine phenylethanolamine
羟苯乙醇胺 苯乙醇胺
3）色氨酸在肝性脑病中的作用 实验表明，在肝昏迷患者脑脊液中的氨基酸当中唯 有游离色氨酸明显高于无昏迷的肝硬化患者，且游离 色氨酸与肝昏迷的出现、严重程度及其发展呈平行关 系，可见游离色氨酸在肝性脑病发生中起着关键性作 用。
游离色氨酸↑的原因： ⑴BCAA的降低，因为BCAA对色氨酸入脑有明显的 竞争作用； ⑵肝损时色氨酸分解减少和血清白蛋白的降低。
第十五章 肝功能不全 (hepatic insufficiency)
概念:
各种致肝损伤因素使肝细胞（肝实质细胞和枯否细胞） 发生严重损害，使其代谢、分泌、解毒与免疫功能发生严 重障碍，机体出现黄疸、出血、继发感染、肾功能障碍、 脑病等一系列临床综合症。 其晚期阶段称为肝功能衰竭，临床主要表现为肝性
脑病和肝肾综合征。
部位？
FNT↑
replacing NNT （取代）
Disturbing neurotransm ission 神经冲动传 递受阻
Enc eph alop athy 脑病
FNT取代NNT的部位
网状结构上行激动系统
纹状体 昏迷
朴翼样震颤
●3.血浆氨基酸失衡学说 (amino acid imbalance hypothesis)
纤维连接蛋白（fibronectin, Fn)：主要是指一组在结
构上类似、免疫原性相同的糖蛋白。它主要存在于人和动 物细胞表面细胞外基质和血浆中，一般认为它是一种免疫 调理素，也是连接细胞和细胞外纤维和基质的一种介质。 目前认为， Fn是与IgG和C3不同的第三种免疫调理素。 它作为一种趋化因子和调理生物活性因子起着趋化、吸附 炎症细胞、结缔组织细胞的作用，同时它还参与细胞外基 质中网状支架的形成，促进创伤的愈合。
NH3
NH3↑ Liver failure 肝衰竭
Blood NH3↑ ↑
Shunting Circulation 门- 体分流
urea ×NH3
protein
NH3
2） 氨对脑组织的毒性作用
1.干扰脑能量代谢(disturbing energy metabolism)
NH3 NH3
-酮戊二酸