针刺镇痛fMRI

针刺镇痛机制磁共振脑功能成像研究现状
刘军平1，徐春生2，张威2，李传富2
(1.安徽中医药大学,安徽合肥 230031；2.安徽中医药大学第一附属医院影像中心，安徽合肥 230031) 【摘要】针灸作为一种有效的辅助治疗手段应用于临床来治疗各种疼痛性疾病，针刺镇痛机制的研究是临床上研究的热点之一。

功能性磁共振成像技术（fMRI）是目前无创伤性的研究方法,可以直观地研究针刺镇痛引起的相关脑区活动变化。

本文简要回顾疼痛及镇痛的解剖生理机制，对针刺镇痛所引起相关脑功能区的整合及调控机制进行解读，并就得气等多方面因素对镇痛效果的影响做简单概述。

【关键词】针刺镇痛脑功能性磁共振成像
Overview of researches on acupuncture analgesia
With functional magnetic resonance imaging
Liu Junping1 Xu Chunsheng2 Zhang Wei2 Li Chuanfu2
(1 Anhui University of Chinese Medicine；2 Medical Imaging Center,The First
Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine,Hefei,Anhui 230031)【ABSTRAT】Acupuncture, as an effective complementary therapy, has been widely used in clinical treatment of various pain diseases, the study on the mechanism of acupuncture analgesia is one of the hot topics in clinical researches. As a non-invasive research method, functional magnetic resonance imaging(fMRI) can visually examine the changes in brain activity induced by acupuncture. This paper briefly reviewed the anatomical and physiological mechanisms of pain and analgesia, and summarized the integration and regulation mechanisms of the brain functional areas related to acupuncture analgesia, meanwhile, it was also summarized the influence of“deqi”and other factors on the analgesic effect.
【Keywords】Acupuncture; Analgesia; Brain; Functional magnetic resonance imaging(fMRI) 机体出现疼痛,表明组织已经或即将遭受损伤,神经系统会通过调节进行防御反应,从而保护机体；但是长期的疼痛,会影响到人们正常的生活、学习和工作，降低生活的质量。

针灸，作为祖国传统医学的重要组成部分，可以治疗各种疼痛性疾病，诸如手术后疼痛、偏头痛、痛经以及腰背疼痛等，其疗效已被临床所证实[1]。

但是针刺镇痛的作用机制、针刺与中枢神经系统之间的联系及其物质基础仍然未被证实，这是临床亟待解决和认识的问题。

国内外学者也对其做过大量的研究，但大多通过免疫组化等传统生理生化方法，随着功能影像学诸如正电子发射计算机断层扫描（PET）和功能磁共振（fMRI）的发展，关于人体针刺镇痛的研究又有了许多新的发现。

fMRI是目前最常采用的技术之一，它是基于磁共振原理，依据人脑功能区被激活时血氧程度的变化，随之产生T2弛豫时间的改变进行成像的，有着无创、高分辨率、可重复等优点,在针刺镇痛研究中具有无可比拟的优势，利用fMRI研究针刺镇痛的文献近年来呈增多趋势。

本文就对国内外关于针刺镇痛相关脑功能区调节的fMRI研究及影响镇痛效果的多种因素做一综述。

1、疼痛及针刺镇痛的解剖生理机制
痛觉是一种多维复合的主观感知，与疼痛相关的信息(包括感觉、认知和情感)是通过不同的脑功能区来进行处理的，在脊髓水平经加工处理后的疼痛信号，通过内侧和外侧的疼痛通路进行传导。

沿脊髓-外侧丘脑束上行，经丘脑外侧核群投射到躯体感觉皮层，包括初级及次级躯体感觉区(SI、SII)、岛叶后部，即是外侧传导通路，与感觉的辨别成分关系密切；沿上行通路传导的痛觉信息经丘脑中线核群及板内核群投射到前扣带回、前额叶和岛叶前
[基金项目]国家973计划项目（2010CB530505）；国家自然科学基金项目（81202768）；安徽省教委重大科研项目（KJ2011ZD05），安徽省自然科学基金项目（1208085MH147）。

[作者简介]刘军平（1984.10），男，安徽池州人，在职硕士研究生，研究方向：功能性磁共振成像。

[通讯作者]李传富，教授，主任医师，硕士生导师，E-mail: licf_1966@。

部，组成了内侧传导通路，主要传导痛觉的认知、注意和情绪；内外侧传导通路交叉联系，SI、SII可将信息传递到前扣带回，前扣带回的部分传出纤维投射到皮质下核团如杏仁核、伏隔核、海马及中脑导水管周围灰质，通过下行系统对脊髓的痛觉传递功能进行调节[2]。

近年来，fMRI研究发现痛觉在中枢以一种高度分散的方式广泛分布于脑皮层及皮层下区域, 包括初级及次级躯体感觉区（SI、SII）、岛叶 (IC)、前扣带回(ACC)、额叶皮质及顶叶等，这些区域在机体受到伤害性刺激时产生疼痛反应，激活频率较高，被称作为“疼痛矩阵”
[3]，这些脑区相互作用协同组成了疼痛的脑功能网络。

针刺镇痛也可能通过对这些不同脑功能区的激活或抑制，来调节脑内核团间的相互作用而触发脑内的内阿片肽系统，释放阿片样物质及肽类物质来发挥功效的[4]。

利用fMRI在正常人体进行的实验结果表明，对合谷穴[5]、足三里[6-7]等穴位进行刺激，均可在脑内痛觉调制通路上的某些区域出现不同范围的兴奋或抑制，并产生血液动力学和代谢的变化。

谭建豪等[7]对健康志愿者进行手针和电针针刺足三里后发现脑干、边缘／旁边缘以及脑岛等参与与镇痛有关的神经递质释放的脑区存在不同的大脑响应，推测针刺的效果可能并不是由单一的脑功能区，而是由一个有功能联络的多个脑功能区所构成的庞大流动性网络的相互作用而完成的，针刺镇痛是通过兴奋或抑制与痛觉调制相关的多个脑功能区而产生作用的，它牵涉到脊髓、脑干、丘脑、边缘系统及其核团、大脑皮层，并通过一个复杂的整合及调控，来完成镇痛的过程[8]。

2、针刺镇痛相关脑功能区调节的fMRI研究
2.1、针刺对中脑导水管周围灰质(PAG)的调节
李霁等[9]对坐骨神经痛患者进行针刺fMRI实验研究发现，受试者PAG的功能活动明显增强,认为针刺激活了PAG，抑制了疼痛信号的传导，与其镇痛作用有关，起到了缓解疼痛的作用。

研究表明[10]，PAG是内源性痛觉调制系统的重要结构，是高位中枢发挥下行抑制作用的重要部分，它负责伤害性刺激的接收和调节,脊髓背角的终止神经元被激活，从而阻止了脊髓水平疼痛信号的传入，对于控制痛觉冲动的传导至关重要。

Zyloney CE等[11]的实验说明针刺镇痛效应的发挥还可能通过增强PAG与后扣带回皮层之间的联系，调节默认网络的功能连接，同时针刺也可能通过对PAG与脑岛联系的干预达到镇痛作用。

2.2、针刺对丘脑的作用
张磊[12]等在电刺激镇痛的研究中发现,丘脑同多个与疼痛相关的关键脑功能区发生了功能连接的改变，说明丘脑在针刺中枢镇痛机制中起到了重要作用。

丘脑是有害的讯息传入大脑皮层后，引起痛觉和痛反馈的首要中转站，近年的研究说明：在进行有害讯息的整合过程当中，丘脑中央下核和腹外侧眶皮层参与了痛觉的感受和调制作用。

艾林等[13]通过建立疼痛模型，发现针刺前后疼痛信号变化不同，疼痛刺激中多个脑区被激活，针刺后，丘脑和ACC 信号降低，说明丘脑可能参与了注意力和警觉的过程，针刺也参与到整合疼痛处理的多个脑功能区而达到镇痛。

2.3、针刺对皮层体感区(SI、SII)的调制
研究表明[2]，经丘脑的各个核团，痛觉信息可以投射到不同的皮质区域。

大脑皮层是高级神经活动的最高中枢，它参与了痛觉的产生过程，对针刺镇痛的影响也是一个复杂的调整过程。

方继良[14]等通过将17名健康志愿者随机分组，分别手针右侧太冲穴，同时进行全脑功能核磁共振成像，躯体感觉皮层(SI、SII)、丘脑和岛叶皮层在针刺得气组及针刺疼痛组均收到了激活。

SI、SII的兴奋被认为是该功能区对针感的反应，也同时说明其与疼痛的感知有关。

初级感觉皮层(SI)在针刺中被激活，表明SI与痛觉的感受有关，它接收来自丘脑的痛觉和其它有害的刺激，主要处理痛觉刺激中诸如疼痛持续时间和强度，发生的位置等一般的特征。

次级感觉皮层(SII)的激活在针刺镇痛研究中也经常见到，该区域与痛觉、内脏感觉关系密切，具有非特异性的感觉整合功能，在针刺镇痛效应的发挥中可能起着下行调节
的作用[15]。

2.4、针刺对边缘系统的调控机制
最先，哺乳动物脑干周边卷曲的脑回被称为大脑边缘叶，它囊括了扣带回、海马旁回、海马等结构，其后又把额叶眶回后部、岛叶前部和颞叶这些与边缘叶皮质结构相似的区域，以及包括了伏隔核、杏仁核、下丘脑、上丘脑、丘脑前核以及中脑被盖内侧区等在功能上相密切的一些皮层下结构，共同称为边缘系统[16]。

边缘系统与痛觉情绪反应相关,针刺可调节大脑不同的脑区，从而抑制疼痛的情绪反应。

Hui[17]和Liu等[18]针刺疼痛相关穴位的研究表明，针刺得气均可引起脑内广泛的负激活，而边缘系统是共同报道的结构，它与多种神经递质（诸如5-羟色胺、多巴胺）的释放有关，是参与针刺镇痛重要的脑功能区。

2.4.1、扣带回研究表明：扣带回参与痛觉的情绪反应、痛觉的认知和注意反应、痛觉的运动反应、痛觉的预期、刺激定位与强度编码等多种功能的整合[19]。

对受试者针刺足三里、合谷穴的fMRI研究发现[5，7]，得气时扣带回信号减低，感觉疼痛时，扣带回信号增高，针刺得气引起扣带回的负激活可能与针刺穴位对这些感觉、功能的调制有关，诱发产生了对疼痛感知等多方面的抑制作用。

张俊海[20]使用fMRI-BOLD技术获得了16例穴位，18例非穴位电针状态下的脑功能变化图像，并研究得出脑功能区的变化有着显著差别：穴位电针组表现为双侧前扣带回(BA24、32 区)信号降低，前扣带回被认为可能与针刺镇痛有关。

前扣带回属于边缘系统一部分，参与了镇痛过程，参与疼痛的主观感受，痛觉的情绪反应和运动反应，对痛觉的认知和注意反应，对痛觉的预期也关系密切。

后扣带回作为大脑默认网络的一部分，与丘脑及前扣带回皮层联系紧密，能够感知主观的痛觉减轻，在针刺镇痛治疗中起到了重要作用，有研究[21]对针刺合谷穴后脑功能区变化的观察分析发现，得气强度增加，扣带回后部激活越明显，其信号的升高可能与该部位负责针刺过程中对痛觉的监控及定位作用有关。

2.4.2、岛叶在所有脑叶中，岛叶是惟一位于脑白质内的皮质，它调节情感刺激的自主反应、参与了疼痛刺激的情感成分，并在针刺调节疼痛网络中发挥了作用[22,23]。

既往研究显示出现疼痛刺激时岛叶出现明显的激活[24]，而针刺后结果却相反，呈负激活状态[25]，推测可能触发了脑的下行镇痛系统。

2.4.3、杏仁核在情感编码（尤其对于恐惧及防御等行为）方面，杏仁核是一个很重要的脑区，与脑干和下丘脑相连接，在维持自身功能稳定方面起到了作用[26]。

先前研究发现，杏仁核在针刺镇痛后常出现负激活[25]，而在疼痛刺激后出现正激活[5]，从而推测杏仁核也参与了针刺的镇痛作用，可能通过调节自主神经系统的平衡，改变对疼痛的认知及感受尺度达到镇痛的效果。

2.4.4、眶额皮质有学者研究[27]发现针刺激活了右眶额皮质内侧,它与中脑的兴奋性相关，可以引起内源性阿片类调节体系的改变，表明针刺激活了疼痛抑制系统的下行通路导致阿片肽的释放，这可能是针刺镇痛的重要机制之一。

2.5、针刺对小脑的调节作用
小脑接受传导慢痛信息的C类传入纤维，近年来的研究发现小脑参与了疼痛处理以及精神疾病的情感调节，它是一个处理多重效应的枢纽[28]。

在许多针刺实验研究中[6,15]，针刺特定穴位，小脑半球出现了区域性信号增高或低频振幅（ALFF）值的显著增高，推测针刺信息也经由小脑进行部分整合，并与大脑皮层之间存在重要的通路，共同参与了镇痛及情感的调节。

2.6、其它
纹状体是运动整合中枢的一部分，能够维持肌肉活动的协调,旧纹状体也指苍白球，是基底节区重要的组分，除了调节运动功能，还参与了镇痛，可对外周伤害性刺激产生反应，
慢性刺激一侧苍白球可以显著减轻对侧肢体肌张力障碍性的疼痛[29]，而陈凤英等[21]针刺合谷穴所引发双侧纹状体特异性的激活，为针刺合谷穴起到疏风镇痛、通经开窍作用提供实验根据。

3、针刺镇痛fMRI研究的相关影响因素
3.1、得气与否
Asghar 等[30]比较了针刺右侧合谷时得气组与仅有针刺疼痛组脑区激活的差异，结果显示，得气组仅大脑边缘系统有显著的负激活区而没有激活区，而针刺疼痛组相应脑区的激活和负激活区同时存在。

通过对针刺后是得气还是疼痛的研究表明，得气与否直接影响相应不同脑区的激活与失活状态。

Shukla[31]的研究结果也表明，针刺镇痛的效果同样与电针受试者得气的程度及其大脑对疼痛的感知密切相关。

3.2、真针刺与假针刺
Napadow等[32]对15名健康志愿者进行真针刺（针刺内关穴）及假针刺（触摸或告知针刺）的研究发现，假针刺时，初级和次级躯体感觉皮层（SI、SII）、脑岛等被激活，后扣带回、楔前叶等默认功能网络抑制，而真针刺时出现了较小强度的感觉运动皮层（SII、脑岛）的激活及默认功能网络的抑制，额叶背侧面中央（认知处理脑区）也出现激活。

真针刺较假针刺，可产生更稳定和广泛的脑区功能重组，主要集中在认知处理脑区（处理认知和评估的额叶背侧面中央后部，处理情绪和内感受的额叶背侧面中央前部）的激活，这可能是针刺镇痛中枢机制的一个显著特点。

3.3、与“期望”相关的影响
Kong等[33]对被试者的期望所引发的安慰剂效应对针刺镇痛效果的影响方面进行了fMRI 研究，发现左岛叶、壳核、屏状核、颞上回及左侧额下回负激活更加明显，认为积极的期望可以通过情绪处理脑功能区的重组增强针刺的止痛效果。

但对于真针刺组，期望值程度高低间的差别不大，主要位于初级运动区和额中回；另外研究认为针刺止痛和期望的安慰止痛机制可能不同。

3.4、设计方法的影响
因为针刺持续性效应的存在,不能很快回归到理想的基线状态，以往针刺fMRI研究所采用的经典Block试验设计模式，难免会对分析结果造成严重影响，甚至出现激活假象。

Li等[34]提出了新的设计方法--Reblocking方法，通过这样的方法可以获取新的数据集，基线状态即是原来数据集的第一个静息状态，刺激状态就是捻针后的静息状态，再对数据集进行统计学分析，这样可以消除在研究针刺镇痛过程中捻针操作等机械刺激对大脑的影响。

3.5、性别、年龄
在临床实践中，即便是患有同样疾病的患者在得气及针刺穴位相同的条件下,针刺效果仍有明显的性别及年龄差异性。

Qiu等[35对健康志愿者针刺研究发现，女性较男性受试者在针刺后脑内边缘系统-旁边缘系统—大脑皮层系统及默认功能网络有较大范围的抑制；此外研究得出针感的强弱与角回功能的抑制程度是否相关也与性别有关，在女性成正相关，而在男性毫无任何联系，这表明针刺的中枢机制具有性别差异。

尾状核在伤害性感觉的传入、阿片类物质活性的表达及疼痛阈值研究方面存在重要意义，Wu[36]等研究获知正常成人在针刺后双侧尾状核的激活强度没有健康儿童强，因此认为儿童及成人可能具有不同的针刺镇痛机制。

4、小结及展望
现代研究表明针刺效应与大脑中枢的联系极其密切，针刺信息可以直接影响脑功能或通过对脑功能的调节而间接影响其他系统。

针灸镇痛可能是通过伤害性信息和针刺信息在中枢系统的相互作用及整合,调控中枢神经递质的释放,实现针刺的镇痛。

当前脑功能成像技术已被普遍用于进行针刺镇痛作用机制的研究，但当前的研究尚缺乏
规范化的实验设计和操作标准,许多因素诸如针刺模块的设计，进针深度及电刺激强度，以及得气状态皆可影响到实验结果的准确性，而且目前的研究大多局限于正常的受试者，对疼痛疾病患者的研究较少，这难免让人对实验结果的可信度引起质疑；目前多是对小样本进行的单穴位研究，这可能会导致研究结果的不可重复性。

这些都是目前针刺镇痛功能磁共振研究中存在的问题和缺陷，因此当下就是要制定标准的实验规范，控制潜在的影响因素，增加样本量及多穴位针刺，进行更多病理状态下的研究，保证研究结果的可靠性，有助于进一步揭示针刺镇痛的作用机制。

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