药剂学课件9第九章：药物溶液的形成理论

特性溶解度测定曲线
红线表明药物解离或缔合，含杂质或增溶； 黄线表明药物纯度高，无解离与缔合，无相互作用； 蓝线表明存在盐析或同离子效应。
S
0 0 2 4 6 8 10 药物/溶液/mg/ml 12
2．药物的平衡溶解度测定法
药物的溶解度数值多是平衡溶解度 （又称表观溶解度） 测量的具体方法是：取数份药物，配 制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液， 置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤， 取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓 度S并对配制溶液浓度C作图，如下图,图 中曲线的转折点A，即为该药物的平衡溶 解度。
7.同离子效应
一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含 有相同离子化合物时，其溶解度降低，这是 由于同离子效应的影响。·
[ BH Cl ]( s) [ BH ] [Cl ]
K SP
K SP [ BH ][Cl ]


8. 混合溶剂
为提高不溶或难溶于水的药物的溶解 度，常常使用两种或多种混合溶剂。在混 合溶剂中各溶剂达到一定比例时，可使药 物溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶 （cosolvency），这种混合溶剂称潜溶剂 （cosolvent) 。 常与水组成潜溶剂的有：乙醇、丙二 醇、甘油、聚乙二醇、山梨醇等。
一些溶剂的介电常数（20℃）
溶剂 H2SO4 HCONH2 H2 O HCOOH H2NNH2 HCON(CH3)
2 CH3OH
介电常数 110 109 80.4 57.9 53.0 37.6 33.6
溶剂 C4H9OH C 5 H5 N ClCH2CH2Cl CH3COOH C6H5Cl CHCl3 C 6 H6
表8-5 药物溶剂化对药物熔点和溶解度的影响
药物 氨苄青霉素 溶剂① （无水物） 水（3：1） 苯乙派啶酮 （无水物） 水（1：1）
琥珀酰磺胺嘧 啶
熔点/℃ 200 203 68 83 188 191
25℃溶解度 /mg/ml 10.10 7.60 0.92 0.26 0.39 0.80
（无水物） 戊醇（1：1）
2. 溶剂化作用与水合作用
药物离子的水合作用与离子性质有关, 阳离子和水之间的作用力很强，以至于阳 离子周围保持有一层水，从而影响药物的 溶解度。 离子的水合数目随离子半径增大而降 低。
3．晶型的影响
（1）多晶型：同一化学结构的药物，由 于结晶条件（如溶剂、温度、冷却速度等） 不同，形成结晶时分子排列即晶格结构不同， 因而形成不同的晶型，产生多晶型。· · （2）无定型：为无结晶结构的药物。· 无定型＞亚稳型＞稳定型 （3）假多晶型：药物结晶过程中，溶剂 分子进入晶格使结晶型改变，形成药物的溶 剂化物。如溶剂为水即为水合物。 水合物＜无水物＜有机溶剂化物·
（二）溶解度的测定方法 1.药物的特性溶解度测定法 药物的特性溶解度是指药物不含 任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔 合，也不发生相互作用时所形成饱和 溶液的浓度。·
测定举例：假设某药物在0.1mol/L NaOH水溶液中 的溶解度约为1mg/ml。实测时配制四种浓度的溶液， 即分别将3、6、12、24mg药物溶于3ml溶剂中，装 入安瓿，计算药物质量（mg）与溶剂用量（ml） 之比，即药物质量-溶剂体积的比率分别为1、2、4、 8，溶液量不能少于3ml，保证能够供测试用。将配 制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过 滤后，取出上清液并作适当稀释，测定药物在饱和 溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药 物质量-溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到 比率为零处即得药物的特性溶解度。
影响增溶的因素： 增溶剂的种类： ①强极性或非极性药物：同系物的碳链越
长， HLB值越大，增溶量越大·
②极性低的药物：反之 药物的性质：同系物分子量越大，增溶越小· 加入顺序：先将药物与增溶剂混合再加水 增溶剂用量：通过实验确定
※（四）增加难溶性药物溶解度的方法 1 制成可溶性盐 · 2 引入亲水基团 · 3 使用无定型药物 4 减小粒径：微分化技术、固体分散技术 5 加入潜溶剂、助溶剂、增溶剂
S
C
平衡溶解度测定曲线
·
※（三）影响药物溶解度的因素
1.溶剂的影响
（1）“相似相溶”： 药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂 分子间作用力：药物溶解度小；反之，溶解 度大。· （2）氢键的影响： 在极性溶剂中，如果药物分子与溶剂分子 之间可以形成氢键，则溶解度增大。如果药 物分子形成分子内氢键，则溶解度减小，而 在非极性溶剂中的溶解度增大。
i
U i 1 ( ) Vi
2
Δ Ui——分子间的内聚能； Vi——物质在液态时的摩尔体积。 在一定温度下，分子间内聚能可从物质的 摩尔气化热求得.
H v RT 1 2 i ( ) Vi
Δ Hv——摩尔气化热；R——摩尔气体常数； T——热力学温度。
例如 求25℃时水的溶解度参数δ。 已知 H2O气化热 ΔHv=43932J/mol， VH2O =18.01cm3 则 ：
例 题 ： 普 鲁 卡 因 在 2 5 ℃ pKa=9.0， S0=0.5g/100ml，配制20mg/ml的盐酸普鲁 卡因注射液，其pH不应高于多少？
0.5 ( pH m ) 9.0 lg 8.52 2.0 0.5
计算表明注射液pH值不应高于8.52， 同时要考虑药物的稳定性，因此盐酸普鲁 卡因注射液pH应为4.5。 ·
酰胺类 酯类
植物油类 亚砜类
三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、 苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯等
豆油、玉米油、芝麻油、花生油、红花 油等 二甲基亚砜等
不仅仅考虑溶解性能，更要考虑安全性
药用溶剂选择标准
无毒无刺激性
无生理活性 价廉易得 性质稳定
二.药用溶剂的性质 ·
（一）介电常数（ε） 溶剂的介电常数表示将相反电荷在 溶液中分开的能力。· 介电常数大的溶剂的极性大，介电 常数小的溶剂极性小。
介电常数 17.8 12.5 10.65 6.15 5.71 5.00 2.28
C2H5OH
CH3COCH3 (CH3CO)2O
25.1
21.2 20.0
CCl4
n-C6H14
2.24
1.89
物质的溶解性与溶剂介电常数
溶剂介电常数
溶剂 水 二醇类 甲醇,乙醇
溶质 无机盐,有机盐 糖,鞣质 蓖麻油,蜡
4.粒子大小·
粒子大小在r=0.1nm~100nm时溶解度 与粒子大小有关。用Ostwald-Freundlich 方程表示： ·
S 2 2σ M 1 1 ln = ( ) S1 ρ RT r2 r1
R减小则S增加·
5.温度 ·
药物溶解过程中，溶解度与温度关 系式为：·
ΔHS 1 S2 1 ln = ( ) S1 R T1 T2
助溶剂
碘化钾，聚乙烯吡咯烷酮（PVP） 苯甲酸钠，枸橼酸钠，水杨酸钠，对氨基苯甲酸钠，菸 酰胺 水杨酸钠，苯甲酸钠，菸酰胺 二乙胺，其他脂肪族胺，菸酰胺，苯甲酸钠 乙醇胺 乌拉坦，尿素 菸酰胺，尿素，乙酰胺，苯甲酸钠，水杨酸钠，磷酸酯， PAS-Na，Vc-Na，吡嗪酰胺，四甲基尿素 ，乌拉坦 菸酰胺，乙酰胺，脲，PEG4000
当ΔHs>0时溶解度随温度升高而升高；· 当ΔHs<0时溶解度随温度升高而降低。·
6．pH ·
（1）弱酸性药物：若已知pKa 和S0， 由下式即可计算在任何pH下的表观溶解 度，亦可以求得弱酸沉淀析出的pH，以 pHm表示。
S S0 ( pH m ) pK a lg S0
例题：磺胺嘧啶药物的pKa=6.48，特性溶解 度S0=3.0710-4mol/，临床使用的磺胺嘧啶注 射液浓度为0.2g/ml，通常将注射液稀释成 4.010-2mol/L（1.0%药液）后静脉滴注，因 此所用输液的pH应能保证澄明不能有药物析 出，pH应控制在多少？
极 性 递
80 50 30
水
溶 性 递 减
↓
减
20
5
醛,酮,氧化物
己烷,苯, 乙醚,
树脂,挥发油
脂肪,烃类
↓
0
矿物油,植物油
（二）溶解度参数（δi）
溶解度参数表示同种分子间的内聚力， 也是表示分子极性大小的一种量度。 溶解度参数越大，极性越大。 溶剂或溶质的溶解度参数，越接近越 易互溶 ·
δi可用下式表示：
（一）水溶剂 水是最常用的极性溶剂。· 水溶性药物多 制备成水溶液。 （二）非水溶剂 药物在水中难溶或不稳定，选择适当的 非水溶剂。·
类型 醇与多元 醇类 醚类
常用药用非水溶剂 乙醇、丙二醇、甘油、异丙醇、聚乙二 醇、苯甲醇等 四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基 醚等 二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等
H O
2
43932 8.314 298.15 1 2 ( ) 47.97( J / cm3 )1 2 18.01
第二节 药物的溶解度与溶解速度·
一.药物的溶解度 （一）药物溶解度的表示方法 溶解度是指在一定温度（气体在一定压力） 下，在一定量溶剂中达饱和时溶解的最大药量， 是反映药物溶解性的重要指标。 常用一定温度下100g溶剂中(或100g溶液， 或100ml溶液)溶解溶质的最大克数来表示。·
4.0 10 2 3.07 10 4 ( pHm ) 6.48 lg 8.59 4 3.07 10
计算结果表明，输液的pH值不得低于8.59， 若低于此pH值则磺胺嘧啶将从输液中析出。
（2）弱碱性药物：
S0 ( pH m ) pK a lg S S0
或
S0 ( pH m ) pK w pK b lg S S0
一个好的潜溶剂其介电常数一般为 25~80 。潜溶剂提高药物溶解度原因： ①两种溶剂间发生氢键缔合，有利于药物 溶解。 ②潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。·
9．添加物的影响
(1) 加入助溶剂： 助溶（hydrotropy）：指难溶性药物与 加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子 间的络合物、复盐或缔合物等，以增加药物 在溶剂（主要是水）中的溶解度。这第三种 物质称为助溶剂。
水（1：1）
丙酮缩氟氢 羟龙
-220 ---
0.10
0.06 0.15 0.33
（无水物） 乙酸乙酯（0.5： 1） 戊醇（7：1）
戊醇（7：1）
--
0.33
保泰松
（无水物，Ⅳ型）
105
93 80 90
2.13
2.34 2.89 2.80
（无水物，Ⅲ型）
异丁醛（Ⅰ型） 环己烷（Ⅱ型）
①括号中为溶剂与药物的摩尔比或晶型
dC/dt－溶解速度； K－溶解速度常数; S－固体的表面积； Cs－溶质在溶解介质中的溶解度 C－t时间溶液中溶质的浓度。 D－溶质在溶解介质中的扩散系数； V－溶解介质的体积； h－扩散层的厚度。
当Cs>>C（即C<10%Cs）时，可认为 符合漏槽条件(sink condition)，漏槽条件： 药物溶解后立即被移出或溶解介质的量很大， 溶液主体中药物浓度很低。体内的吸收也被 认为是在漏槽条件下进行。
助溶剂可溶于水，多为低分子化合物 （不是表面活性剂），可与药物形成的络合 物。
常用的助溶剂可分为两大类：
一类是某些有机酸及其钠盐，如：苯 甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等； 另一类为酰胺类化合物，如乌拉坦、 尿素、烟酰胺、乙酰胺等。·
表8-6 常见的难溶性药物与其应用的助溶剂
药物
碘 咖啡因 可可豆碱 茶碱 芦丁 盐酸奎宁 核黄素 对羟基苯甲酸甲酯、 丙酯
6 其他制剂新技术：例如包合技术等
二.药物的溶解速度
（一）药物的溶解速度表示方法
药物的溶解速度是指单位时间药物溶解进入溶 液主体的量。
饱和层
扩散层
溶液主体
固体溶解示意图
固体在液体中的溶解速度主要受扩散控制，可用 Noyes-Whitney方程表示：
dC/dt= KS(CS-C)=DS/Vh(CS-C)
第二篇:药物制剂的基础理论
第九章 药物溶液的形成理论
主讲人
纪宏宇
本章掌握的主要内容
一、药用溶剂的种类及性质 二、影响溶解度的因素及增加 溶解度的方法 三、助溶剂、增溶剂、潜溶剂 的概念及区别 四、溶解速度方程及影响溶解 速度的因素 五、药物溶液的性质与测定方 法
第一节
药用溶剂的种类与性质
一.药用溶剂的种类
(2) 加入增溶剂
增溶（solubilization）是指某些难 溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂 中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。具 有增溶能力的表面活性剂称增溶剂,被增 溶的物质称为增溶质。 对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最 适HLB值为15~18。常用的增溶剂为聚山 梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。 ···