高等有机化学(英文原著第五版精华笔记-适合考博及想阅读原著的同学)

一烯醇及其他碳亲核试剂的烷基化

烷基化要考虑的因素：

（1）碳亲核试剂形成条件

（2）反应条件对探亲和试剂结构和活性的影响

（3）烷基化的区域和立体选择性

1.1 烯醇和其他稳定的碳负离子的形成及特性

1.1.1 烯醇的产生

（1）稳定碳负离子能力的顺序：NO2>COR>CN~CO2R>SO2R>SOR>Ph~SR>H>R （2）脱质子要根据物质的酸性选择合适的碱

1.1.2 酮和酯形成烯醇的区域及立体选择性

（1）动力学特征:

a 快

b 定量

c 不可逆

（2）形成条件：

a 强碱（锂碱要比钠钾碱好，锂与氧的结合更紧密）

b 非质子溶剂（防止质子交换）

c 酮不可过量（防止质子交换）

（3）底物影响：

a 如果α位有较大的分枝位阻，则难以得到热力学控制的产物

b 如果α位有稳定碳负离子的基团（即-H有一定酸性），则有时难以得到动

力学产物

（4）动力学E-Z选择性：

a 在动力学控制中，加入HMPA可提高Z式烯醇的比例，原因在于：

不加HMPA是cyclic TS起主要控制，不加时则为open TS起主要控制。

b 有时对于大位阻的碱，不加HMPA也可得到较高比例的Z式烯醇，

如LiNH(C6H2Cl3)、LiNPh2等

c 有时在反应中加入LiBr/LiCl可提高E式选择性，原因在于LiX有利

于cyclic TS的形成

d 螯合作用也会影响E-Z选择性

（5）不饱和羰化物

a 动力学易形成α’烯醇化物

b 热力学（NaNH2/NH3）易形成α烯醇化物

（6）利用不对称胺碱可生成手性烯醇化物

1.1.3 烯醇形成的其他方法

（1）烯醇硅醚的消除（硅锂交换）

a CH3Li/DME

b 含F季铵盐/THF

（2）乙酰化烯醇的消除（同上）

（3）烯醇硅醚的产生

a TMSCl/R3N

b TBDMSCl/KH

（4）α、β不饱和酮的还原

a Li/NH3

b 硅氢化合物配合还原催化剂如Pt、B等化合物

c 有机铜锂试剂的加成

1.1.4 溶剂对烯醇化物结构及活性的影响

（1）极性非质子性溶剂：最常用的DMSO、DMF，其他如NMP、HMPA、DMPU等

a 双电性偶极溶剂，有较强的溶剂化正离子的能力，而对负离子的

溶剂化能力较弱

b 非聚集的烯醇化物反应活性最强，聚集后活性降低，极性非质子

性溶剂可溶剂化正离子而使烯醇化物以非聚集形式存在

（2）极性质子溶剂

a 可溶剂化正离子，也可通过氢键作用溶剂化烯醇化物

b 烯醇化物反应时要先破坏掉氢键，因此需要额外能量

（3）优选溶剂：THF、DME，通常还加入HMPA、DMPU（或其他三级胺、

四级胺）、TMEDA，冠醚等，以配位金属正离子来提高烯醇化物反应活性1.2 烯醇烷基化

1.2.1 高度稳定烯醇（一般连有两个EWG）的烷基化

a 常用醇作溶剂，金属烷氧化物作碱

b 属于Sn2进程

c 烷基化试剂：伯卤、伯醇的磺酸酯

d β-羰酯脱羧

1.2.2 酮烯醇的烷基化

尤其注意立体选择性问题：不管是环状烯醇还是开链烯醇（包括可螯合

的αorβ烷氧酮）都可尝试以位阻偏好来确定产物构型

1.2.3 醛、酯、酰胺、腈的烷基化

（1）醛：由于在碱性条件下易于Aldol加成，所以很少进行醛的烷基化，

但在以下条件下可进行：

a KH/THF

b 烯胺（最常用）

（2）酯：常在强胺碱条件下进行，注意酯缩合

（3）酸：可用两分子胺碱，形成双负离子（烯醇碳要比羧酸负离子具有

更强的亲核性）

1.2.4 双负离子的产生及烷基化

β-酮醛、β-酮酯、β-二酮等

1.2.5 烯醇的分子内烷基化

其产物立体构型由烯醇的构型及进攻方向决定

1.2.6 烯醇烷基化的不对称烷基化控制

手性辅剂

1.3 亚胺、烯胺

二碳亲核试剂与羰基化物的反应

Aldol reaction Robinson annulations

Claisen condensation Carbon acylation

Wittig reaction Olefination methods

Conjugate additopn

2.1 Aldol加成及缩合反应

2.1.1 机理

2.1.2 醛酮Aldol缩合的区域及立体选择性控制

（1）锂烯醇化物的Aldol反应

a 一般经历cyclic TS

b E-烯醇→anti产物，Z-烯醇→syn产物

c 有些反应不一定按b进行：nonchair TS 或者内部螯合

d 锂烯醇化物动力学Aldol反应的一般总结：具有大位阻取代基酮

的chair TS 模型可预测产物的立体构型；无位阻取代基时选择性较低；

Z-烯醇比E-烯醇有更高的立体选择性

e 有时加入一些其他物质可提高E/Z的比例，如LiTMP-LiBr

（2）硼烯醇化物的Aldol反应

a 其机制同锂烯醇化物，但比锂烯醇化物有更高的立体选择性，原

因在于：O-B键要比O-Li键更短，使得过渡态结构更紧密，这在一定程

度上放大了基团间的立体相互作用

b ①(n-Bu)2BO3SCF3/(i-pr)2NEt→Z烯醇

②(c-C6H11)2Cl/(i-pr)2NEt→E烯醇

③Si烯醇（E或Z式均可）+9-BBN-Br→Z烯醇（Si-B交换）

c 硼烯醇的另一个特点是它不会形成内部螯合

（3）钛、锡、锗烯醇的Aldol反应

2.1.3 酯和其他羰基衍生物的Aldol反应

2.1.4 Mukaiyama Aldol反应（Lewis酸催化的硅烯醇化物的Aldol反应）

（1）TiCl4、SnCl4、BF3、其他复合催化剂

（2）可与缩醛反应

2.1.5 Aldol及Mukaiyama Aldol 反应的面选择性控制

（1）利用醛进行立体化学控制

a 立体控制：若无配位作用（如BF3），仅按Felkin考虑；若有配位

作用，（如Li、Ti、Sn等）则Felkin+CyclicTS联合考虑

b 螯合控制：醛的α、β位有烷氧基，先对醛进行螯合，烯醇再由

醛位阻小的一侧进攻

c 极性控制：利用极性基团与羰基间的电性排斥作用

（2）利用烯醇及其等价体进行立体化学控制

类（1）

（3）（1）+（2）共同控制

（4）利用手性辅剂进行立体化学控制

（5）利用不对称催化剂进行立体化学控制

对（1）、（2）均无较好结果是可考虑