低频聚焦超声联合微泡开放血脑屏障的研究进展
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织损伤一直是超声无创 靶 向治疗 颅 内疾 病 的瓶 颈 。早期 的 聚焦超声开放 Ｂ Ｂ的研究 往往 去除颅 骨 ， 为一度 普遍 认 Ｂ 因
放血脑屏障 ， 为实施 颅 内疾病 的靶 向给药治 疗带来 了希望 ， 成为 当今 国内外神经科 学和超 声治 疗学领 域 的研 究热 点之
一
为必须先建立骨窗 以减 少超声 波 的衰减 。有学 者提 出 鼠 类动物的颅骨很薄 ， 频超 声波更 容易 透过颅 骨 ， 低 不去 除颅 骨也不会引起 明显 的超声衰 减。 当前 广泛使 用 的诊断超 声 探头频率多在 ２Ｍ Ｈｚ以上 ， 透过颅 骨后 ９ ％ 的能量发 生衰 ０
大脑毛细血管的 内皮细胞 与其 他器官 毛细 血管 的内皮细胞 不同的是… ： 脑毛细血管 内皮细胞 间有 紧密连 接 ， 持 了血 保
中传播 比较均匀 ，脑组织对声能 的吸收少 ， 损伤轻 。大 量 的 理论 和实验研究均证 实低频 聚焦 超声可 穿透 颅骨准确 聚焦 开放 Ｂ Ｂ 。２ 世 纪初 ， 学家 们在 无创 开放血 脑屏 障方 Ｂ １ 科
减 ，而频率 在 ３ ０ｋ ０ Ｈｚ以下 的超声波 透过 颅骨 后 只有 １ ％ ０ 的能量衰减 。低频超声 （０ ｋ ２ Ｈｚ一１ＭＨ ） ｚ 的能量 在脑 组织
。
本文主要就低频 聚焦超声 联合 微泡开 放血脑 屏 障的研
一
究现状及进展作一综述 。 ， ｏ ｍ ｎ首先正 式提 出血 脑屏 障 的概念 ， 直 ９ ３年 Ｇ ｌ ａ ｄ 但 至 ２ 纪６ Ｏ世 ０年代扫描 电镜在 生命 科学 中的应用 才真 正揭 开血脑屏 障的面纱 。Ｂ Ｂ是一层连续覆 盖在 ９ ％ 脑毛细血 Ｂ ９ 管腔表 面的内皮 细胞膜 ， 主要 由脑 毛细 血管 内皮细胞 、 它 内 皮细胞间的紧密连接 、 基膜和星形胶质 细胞突起等构成 。其 中起主要屏 障作 用的是脑 毛细血管 内皮细胞及其 紧密连接 。
血脑屏 障 （ ｌｏ ｒｉ ｂｒｅ ， Ｂ ） 为大 脑的保 护性 ｂｏｄ ｂａ ａｒ ｒＢ Ｂ 作 ｎ ｉ
屏 障作用 ， 电镜 观 察 发现 辐 照 区脑 组 织 出现 线 粒 体 肿胀 。 １６ ９ ０年 Ｂ ｌ ｎｉ ａ ａｔ ｅ首次提出以合适 的聚焦超声参数 可以无创 ｌ ｎ 开放 Ｂ Ｂ ９ ６年 Ｖ ｋｏ ｔ ｖ Ｂ 。１７ ｙｈｄｓ ａ等 通过改变暴露条件参数 ｅ 来无创开放 Ｂ Ｂ ０世 纪末 Ｈ ｎｎｎ等 通过 改变声 强参 Ｂ 。２ ｙｙｅ 数利用 ＭＲ 技术 和组 织学 方法 来观察 无创 开放 Ｂ Ｂ的情 Ｉ Ｂ
屏障 ， 有效 的维 持着 中枢神经 系统 （ｅ ｔ ｅｖ ｓ ｍ，Ｎ ） ｃｎ ｅｎｒｅｓ ｔ Ｃ Ｓ ｒ ｙｅ 内环境 的稳定 ， 同时也是大 多数 药物或基 因等进入 脑 内发 但 挥作用 的主要 障碍 ， 影响了颅 内疾 病的有效 治疗 。因此如何 有效 的开放血 脑屏 障是科学 家们 历年来 一直关 注研 究的热 点。聚焦 超声具有方 向性强 、 穿透 力深 和可聚焦 等特性 ， 可 利用聚焦超声在体 内靶 向聚集 产生生 物学效 应 以达到治 疗 目的。微泡造影剂不 仅是 一种 良好 的超声 显像 对 比剂 ，而
．
７ ． ８
中华医学超声杂志（ 子版 ） ０１ ８ 第 ８ 第 Ｉ ｕ ２１ 年 月 卷
ｉ』 ｎ
Ｕｔｓ ｎ Ｅｅ ｒ ｉ垦 ｌａ ｕｄ（ ｌｔｎ ｒｏ ｃｏ
Ｌ 魁 ２ ： ０
．
．
综述 ．
低 频 聚 焦超声 联合 微 泡 开放 血 脑屏 障 的研 究进 展
蔡 有利 陈芸
研究都证实 了低频聚焦超声联 合微泡 开放 Ｂ Ｂ的安 全性和 Ｂ
可行性 。
更多体积更大 的线粒体 ， 障大脑 的能量供应 ； 保 此外 ， 毛细 脑
血管 内皮细胞间还存在酶屏障 。生理情况下 ， Ｂ Ｂ Ｂ只允许 气体及分子量 ＜４ ０～ ０ ａ的脂溶 性小分子物 质通过 。 ０ ５０Ｄ 这 一特殊 的结构 维持 了 Ｂ Ｂ的重要 功能 ， Ｂ 不仅 阻挡血 液 中 有 害物 质的侵袭 ， 还能 选择 性将有 害或过 剩物质 泵 出脑外 ， 有效维持着 Ｃ Ｓ内环境 的稳定 。 Ｎ 二、 聚焦超声开放血脑屏障的研究探索 应 用超声波治疗颅 内疾病经 历 了半个 多世纪 漫长而艰 辛的探索 。最早 报 道 聚焦 超 声 开放 血 脑屏 障 的研 究 始 于 １５ 。Ｂ ｋｙ等 首次 尝试 经静脉 注射 示踪 剂胎 盘蓝 和 ９５年 ａａ 放 射性磷酸染 料来 观察 聚焦 超 声辐 照 后 Ｂ Ｂ 的开放 及损 Ｂ
度， 大大 降低超声 的空化 阈值 … 而且操 作起来 也更容易 控 ， 制 。低 声 压 水 平 开 放 血 脑 屏 障 时 靶 区 温 度 仅 仅 升 高 ００５ ， ． ２ ℃ 不会对周 围组 织造 成影 响。 同时也 大大 降低 了开 颅手术的风险 ， 减轻 了对辐照靶 区周 围脑 组织 的损伤 。有 人 采用聚焦超声联合微泡经猪脑颞 骨辐照靶 区脑 组织 ， 也可无 创、 安全打开血脑屏 障 而未 出现 明显 的损伤 。大量 实验
且是一种重要的药物载体 ， 载药微泡 的出现 开创 了超声无 创 治疗的新领域 。低频 聚焦超声 联合 微泡造 影剂可 以无创 开
况 。尽管 聚焦超声可 以无创开放 Ｂ Ｂ 但 因重 复性 不佳始终 Ｂ， 未获得 满意的参 数。
三、 低频聚焦超声联合微泡开放血脑屏障的研 究探 索
超 声波穿越 颅骨发生 的衰减 和高 功率超声 引起 的脑组
面取得 了重大进展 。２０ ０ １年 Ｈ ｎｎｎ等 ” ｙｙ ｅ 叫利用聚焦超声
联合微 泡安全 、 有效 、 向 、 靶 局部的开放 了实验 家兔的血脑屏 障。微泡 的研究 及应用 拓展 和深化 了超声 的应用 范 围。微
泡的大小 、 形态及组分构成不仅可 以改变超声 空化效应 的强
脑屏障结构的完整性 ， 而且 有高 电阻 ， 能更 好的 阻止外周 血 液 中的物质进人脑组 织 ； 细胞 间彼此 重叠覆 盖无 窗孑 ， Ｌ 细胞 缺少收缩性蛋 白， 吞饮小 泡很 少 ； 内含丰 富的酶系统 ， 其 具有
放血脑屏障 ， 为实施 颅 内疾病 的靶 向给药治 疗带来 了希望 ， 成为 当今 国内外神经科 学和超 声治 疗学领 域 的研 究热 点之
一
为必须先建立骨窗 以减 少超声 波 的衰减 。有学 者提 出 鼠 类动物的颅骨很薄 ， 频超 声波更 容易 透过颅 骨 ， 低 不去 除颅 骨也不会引起 明显 的超声衰 减。 当前 广泛使 用 的诊断超 声 探头频率多在 ２Ｍ Ｈｚ以上 ， 透过颅 骨后 ９ ％ 的能量发 生衰 ０
大脑毛细血管的 内皮细胞 与其 他器官 毛细 血管 的内皮细胞 不同的是… ： 脑毛细血管 内皮细胞 间有 紧密连 接 ， 持 了血 保
中传播 比较均匀 ，脑组织对声能 的吸收少 ， 损伤轻 。大 量 的 理论 和实验研究均证 实低频 聚焦 超声可 穿透 颅骨准确 聚焦 开放 Ｂ Ｂ 。２ 世 纪初 ， 学家 们在 无创 开放血 脑屏 障方 Ｂ １ 科
减 ，而频率 在 ３ ０ｋ ０ Ｈｚ以下 的超声波 透过 颅骨 后 只有 １ ％ ０ 的能量衰减 。低频超声 （０ ｋ ２ Ｈｚ一１ＭＨ ） ｚ 的能量 在脑 组织
。
本文主要就低频 聚焦超声 联合 微泡开 放血脑 屏 障的研
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究现状及进展作一综述 。 ， ｏ ｍ ｎ首先正 式提 出血 脑屏 障 的概念 ， 直 ９ ３年 Ｇ ｌ ａ ｄ 但 至 ２ 纪６ Ｏ世 ０年代扫描 电镜在 生命 科学 中的应用 才真 正揭 开血脑屏 障的面纱 。Ｂ Ｂ是一层连续覆 盖在 ９ ％ 脑毛细血 Ｂ ９ 管腔表 面的内皮 细胞膜 ， 主要 由脑 毛细 血管 内皮细胞 、 它 内 皮细胞间的紧密连接 、 基膜和星形胶质 细胞突起等构成 。其 中起主要屏 障作 用的是脑 毛细血管 内皮细胞及其 紧密连接 。
血脑屏 障 （ ｌｏ ｒｉ ｂｒｅ ， Ｂ ） 为大 脑的保 护性 ｂｏｄ ｂａ ａｒ ｒＢ Ｂ 作 ｎ ｉ
屏 障作用 ， 电镜 观 察 发现 辐 照 区脑 组 织 出现 线 粒 体 肿胀 。 １６ ９ ０年 Ｂ ｌ ｎｉ ａ ａｔ ｅ首次提出以合适 的聚焦超声参数 可以无创 ｌ ｎ 开放 Ｂ Ｂ ９ ６年 Ｖ ｋｏ ｔ ｖ Ｂ 。１７ ｙｈｄｓ ａ等 通过改变暴露条件参数 ｅ 来无创开放 Ｂ Ｂ ０世 纪末 Ｈ ｎｎｎ等 通过 改变声 强参 Ｂ 。２ ｙｙｅ 数利用 ＭＲ 技术 和组 织学 方法 来观察 无创 开放 Ｂ Ｂ的情 Ｉ Ｂ
屏障 ， 有效 的维 持着 中枢神经 系统 （ｅ ｔ ｅｖ ｓ ｍ，Ｎ ） ｃｎ ｅｎｒｅｓ ｔ Ｃ Ｓ ｒ ｙｅ 内环境 的稳定 ， 同时也是大 多数 药物或基 因等进入 脑 内发 但 挥作用 的主要 障碍 ， 影响了颅 内疾 病的有效 治疗 。因此如何 有效 的开放血 脑屏 障是科学 家们 历年来 一直关 注研 究的热 点。聚焦 超声具有方 向性强 、 穿透 力深 和可聚焦 等特性 ， 可 利用聚焦超声在体 内靶 向聚集 产生生 物学效 应 以达到治 疗 目的。微泡造影剂不 仅是 一种 良好 的超声 显像 对 比剂 ，而
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中华医学超声杂志（ 子版 ） ０１ ８ 第 ８ 第 Ｉ ｕ ２１ 年 月 卷
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可行性 。
更多体积更大 的线粒体 ， 障大脑 的能量供应 ； 保 此外 ， 毛细 脑
血管 内皮细胞间还存在酶屏障 。生理情况下 ， Ｂ Ｂ Ｂ只允许 气体及分子量 ＜４ ０～ ０ ａ的脂溶 性小分子物 质通过 。 ０ ５０Ｄ 这 一特殊 的结构 维持 了 Ｂ Ｂ的重要 功能 ， Ｂ 不仅 阻挡血 液 中 有 害物 质的侵袭 ， 还能 选择 性将有 害或过 剩物质 泵 出脑外 ， 有效维持着 Ｃ Ｓ内环境 的稳定 。 Ｎ 二、 聚焦超声开放血脑屏障的研究探索 应 用超声波治疗颅 内疾病经 历 了半个 多世纪 漫长而艰 辛的探索 。最早 报 道 聚焦 超 声 开放 血 脑屏 障 的研 究 始 于 １５ 。Ｂ ｋｙ等 首次 尝试 经静脉 注射 示踪 剂胎 盘蓝 和 ９５年 ａａ 放 射性磷酸染 料来 观察 聚焦 超 声辐 照 后 Ｂ Ｂ 的开放 及损 Ｂ
度， 大大 降低超声 的空化 阈值 … 而且操 作起来 也更容易 控 ， 制 。低 声 压 水 平 开 放 血 脑 屏 障 时 靶 区 温 度 仅 仅 升 高 ００５ ， ． ２ ℃ 不会对周 围组 织造 成影 响。 同时也 大大 降低 了开 颅手术的风险 ， 减轻 了对辐照靶 区周 围脑 组织 的损伤 。有 人 采用聚焦超声联合微泡经猪脑颞 骨辐照靶 区脑 组织 ， 也可无 创、 安全打开血脑屏 障 而未 出现 明显 的损伤 。大量 实验
且是一种重要的药物载体 ， 载药微泡 的出现 开创 了超声无 创 治疗的新领域 。低频 聚焦超声 联合 微泡造 影剂可 以无创 开
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三、 低频聚焦超声联合微泡开放血脑屏障的研 究探 索
超 声波穿越 颅骨发生 的衰减 和高 功率超声 引起 的脑组
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联合微 泡安全 、 有效 、 向 、 靶 局部的开放 了实验 家兔的血脑屏 障。微泡 的研究 及应用 拓展 和深化 了超声 的应用 范 围。微
泡的大小 、 形态及组分构成不仅可 以改变超声 空化效应 的强
脑屏障结构的完整性 ， 而且 有高 电阻 ， 能更 好的 阻止外周 血 液 中的物质进人脑组 织 ； 细胞 间彼此 重叠覆 盖无 窗孑 ， Ｌ 细胞 缺少收缩性蛋 白， 吞饮小 泡很 少 ； 内含丰 富的酶系统 ， 其 具有