神经内分泌肿瘤

胃/十二指肠/壶腹部/空肠/回肠/结直肠肿瘤病理分期
分期 0 Ⅰ ⅡA ⅡB ⅢA ⅢB Ⅳ
T Tis T1 T2 T3 T4 Any T Any T
N N0 N0 N0 N0 N0 N1 Any N
M M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1
阑尾肿瘤病理分期
分期 Ⅰ Ⅱ Ⅲ 来自百度文库 T1 T2、T3 T4 Any T Any T N N0 N0 N0 N1 Any N M M0 M0 M0 M0 M1
矛盾：并非都来自于神经嵴，随部位不同，有不同的起源，内 分泌细胞与其他上皮一样来源于内胚层
干细胞学说：消化管神经内分泌细胞主要起源于消化管腺体底部
的全能干细胞，干细胞具有向腺上皮和内分泌细胞 双向分化的功能 总之：从认识神经内分泌细胞的本质和目前研究者的共识和习惯 来看，为了明确其神经与上皮双向分化的的特点，还是称 其为神经内分泌细胞 检测：免疫组化标记嗜铬粒蛋白A、突触素(Syn)、CD-56、S-100
2.常用的化疗药物：链脲霉素加5-氟脲嘧啶/阿霉素（缓解率约 30%），替莫唑胺单药或联合卡培他滨（缓解率约35-40%）
3.分化差的肿瘤（WHO分级3级）最常应用顺铂/奥沙利铂加足 叶乙甙（缓解率约40-60%），通常缓解期较短。 生物治疗 1.生长抑素类似物和α-干扰素已被证实可以有效控制由于激素 产生和释放引起的相关临床综合征（类癌综合征，VIP瘤和胰高 血糖素综合征） 2.对生长抑素类似物和α-干扰素其中一个药物耐药的患者，应 用生长抑素类似物联合α-干扰素依然有效
化疗 STZ + 5-Fu/Dox STZ + Radoo1 替莫唑胺 + 卡培他 滨 SMS控制症状
化疗 顺铂 + 足叶乙甙 替莫唑胺 + 卡培他 滨 + 贝伐单抗 SMS控制症状
靶向放疗 Lu277 DOTA-奥曲肽， Y90DOTATOC
化疗 1.细胞毒性药物治疗对低增殖的GEP-NETs肿瘤的治疗价值有限
神经内分泌肿瘤
概念：弥散分布于机体许多器官和内分泌腺的神经内分泌细胞 所发生的异质性肿瘤(肽能神经元和内分泌细胞）
（APUD肿瘤、弥散神经内分泌肿瘤、类癌）
特点：1.发病率较低，5.25/10万 2.组织形态上具有明显的异质性，但具有相似的免疫组 织化学特点，电镜下可见神经分泌颗粒,在生物学行为和疗效方面 存在不同，包括从具有良好预后到高度恶性神经内分泌肿瘤的广 泛谱系。 3.有内分泌功能，血中可出现肿瘤分泌产物，如胃泌素 嗜铬粒蛋白等，可表现相关临床症状 4. 消化道来源最多（70%），其次源于肺和胰腺。消化 道神经内分泌肿瘤以阑尾最常见，其次为空肠、回肠，大肠少见。
从患者发生肿瘤，到出现症状、获得诊断，一 般可能要5～7 年
消化系统神经内分泌瘤诊断流程
提示NENs的
临床表现
生化检查
基因检测
影像学
组织学诊断
通过活检或手术切除获得肿瘤组织
病理学诊断 • 手术标本其他肿瘤信息
• HE发现具有内分泌特征 • 必选检测和可选检测
预后分层 TNM分期 分级 • TNM分期 •分级 •肿瘤类型
命名：不同系统和部位发生的神经内分泌肿瘤曾经和现在仍然 包含有多种名称，如神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma,NEC)、神经内分泌细胞肿瘤（neuroendocrine cell tumor）或内分泌细胞肿瘤（endocrine cell tumor）、APUD肿瘤 （apudoma）等， 较为常见的用于多发部位的名称有胃肠道类癌、胃肠胰腺内 分泌肿瘤、支气管类癌和肺小细胞癌、嗜铬细胞瘤等等， 另外还有食管、宫颈、前列腺等等部位的小细胞癌、喉部神 经内分泌癌、皮肤神经内分泌癌（Meckel细胞癌）等等。
结直肠/阑尾 TX 原发肿瘤无法评估 T0 无原发肿瘤证据 T1 肿瘤浸润至粘膜固有层或粘膜下层，且肿瘤不超过2cm T1a 结直肠肿瘤最大径<1cm；阑尾肿瘤最大径≦1cm T1b结直肠肿瘤最大径≧1cm但≦2cm；阑尾肿瘤最大径不＞1cm但≦2cm T2 结直肠肿瘤浸润至肠壁肌层或浸润至粘膜固有层或粘膜下层且肿瘤大于2cm ；阑尾肿瘤最大径>2cm但≦4cm或肿瘤累及盲肠 T3 结直肠肿瘤穿透肠壁肌层达浆膜下，或侵犯非腹膜覆盖肠周组织；阑尾肿瘤 最大径>4cm或肿瘤累及回肠 T4 肿瘤侵犯脏层腹膜或其它器官 区域淋巴结（N） 胃/十二直肠/壶腹部/空肠/回肠/结直肠 NX 区域淋巴结无法评估 N0 无区域淋巴结转移 N1 有区域淋巴结转移 远处转移 胃/十二直肠/壶腹部/空肠/回肠/结直肠 M0 无远处淋巴结转移 M1 有远处淋巴结转移
Ⅳ
肿瘤分级和特定部位TNM分期系统相结合能够提 高预后预 测能力
治疗流程
GEP-NET 手术（根治切除、减瘤术、射频、栓塞）
WHO 1
Ki 67 < 2%
WHO 1-2
Ki 67 3～20%
WHO 3
Ki 67 > 20%
生物治疗 生长抑素类似物（ SMS） α-干扰素 联合治疗 SMS +α-干扰素 SMS + 依维莫司 SMS + 贝伐单抗
目前仍未变，值得进一步研究
病理分期: 1.胃、十二指肠、壶腹部、空回肠、阑尾和结直肠的神经内分 泌肿瘤分期不同于相同部位癌的TNM分期，而胆囊、肝内外胆管 及胰腺的神经内分泌肿瘤分期与相应部位的TNM分期相同 2.食管的NET无一致的TNM分期方案，暂用食管癌的分期方法。
3.该分期系统仅用于NET G1和G2级类型（相当于以往分类中 的类癌，高分化NET，不典型类癌、高分化神经内分泌癌等）， 胃肠道低分化的NEC、混合性型外分泌内分泌癌和阑尾杯状细胞 类癌等均按照各部位腺癌的TNM分期进行。
2010年WHO消化系统肿瘤病理学分类，包括：1、神经内分泌 瘤(NET) G1，2、神经内分泌瘤(NET) G2，3、神经内分泌癌 (NEC)(大细胞癌或小细胞癌)G3，4、混合性腺神经内分泌癌 (MANEC)，5、产生特异激素神经内分泌肿瘤，包括：EC细胞等
临床表现： 90% 的胃肠 NEN 和40% 的胰腺 NEN 是无功能性的，在早期无 特异性症状，待出现压迫症状时，肿瘤多已巨大，而患者出现而 色潮红、腹泻等类癌综合征表现时，往往已有肝脏转移。 从患者发生肿瘤，到出现症状、获得诊断，一般可能要5～7 年。 此时，已有一半的患者发生了转移，包括 23% 的局部扩散 和 27% 的远处转移。
神经内分泌肿瘤病理学诊断
I. 必选项目
• 神经内分泌标志物的免疫染色
–突触素和嗜铬粒蛋白A
• 增殖标志物的免疫染色
–Ki67/MIB1
II. 可选项目
• 诸如胰岛素、胃泌素、 5-羟色胺和其它等激素的免疫染色
–激素综合征、原灶不明肝转移或伴有激素综合征的肿瘤随访
• 生长抑素受体（如 SSTR2）的免疫染色
分类：1.按照来源：上皮性和神经性 上皮性：来源于内胚层衍生物上皮细胞间弥漫分布的、以分泌胺 类和肽类激素为主，如胃肠道类癌、胰腺胃泌素瘤等； 神经性：来源于神经嵴衍生物的、以分泌胺类激素为主，如身体 各部位的副神经节瘤
2.按症状：无功能性肿瘤和有功能性肿瘤
消化系统神经内分泌肿瘤
消化系统神经内分泌肿瘤的分化是一个循序渐进的过程： 内分泌细胞增生-异型增生-类癌(高分化)-不典型类癌(中分化)神经内分泌癌(低分化)，存在着组织学由高到低，生物学行为由 良到恶的各个阶段。 消化道神经内分泌肿瘤=消化道类癌
原发肿瘤（T） 胃 TX 原发肿瘤无法评估 T0 无原发肿瘤证据 Tis 原发类癌/异型增生，肿瘤小于0.5mm，局限于粘膜内 T1 肿瘤浸润至粘膜固有层或粘膜下层，且肿瘤不超过1cm T2 肿瘤浸润至胃壁肌层或肿瘤大于1cm T3 肿瘤浸润至浆膜下 T4 肿瘤浸润至脏层腹膜（浆膜）或其它器官或临近结构 十二指肠/壶腹部/空肠/回肠 TX 原发肿瘤无法评估 T0 无原发肿瘤证据 T1 肿瘤浸润至粘膜固有层或粘膜下层，且肿瘤不超过1cm T2 肿瘤浸润至肌层或肿瘤大于1cm T3 肿瘤穿透肌层达浆膜下，未穿透浆膜层（空肠或回肠肿瘤），或侵犯胰腺 、腹膜后（壶腹部或十二直肠肿瘤），或侵犯非腹膜覆盖组织 T4 肿瘤侵犯脏层腹膜（浆膜）或其它器官或结构
神经内分泌肿瘤
重庆医科大学附属第一医院胃肠外科 康清杰 2014年09月03日
神经内分泌细胞
概念：体内可以内分泌胺和（或）肽类物质（激素）的细胞 特点：胞浆具有大量神经内分泌颗粒，弥散分布于全身，可以
成器官、成群
存在：下丘脑、垂体、松果体、鼻腔、消化道、甲状腺、胰腺、 乳腺、皮肤…….（中枢肽神经元和外周内分泌细胞） 起源: 神经嵴学说：胚胎发生时期的外胚层神经嵴发生，游走到不同 的器官，故称为神经内分泌细胞
靶向治疗： 抗血管生成治疗（舒尼替尼、贝伐单抗、索拉非尼、 Pazopanib） 抗PI3K-AKT-mTOR信号转导通路（替西罗莫司、依维莫司） 靶向放疗-- 肽受体放射性核素治疗（PRRT） – 放射化学物质连接在生长抑素类似物上与表达生长抑素 受体的肿瘤细胞结合（奥曲肽和生长抑素）
谢谢
–诊断性/治疗性的肿瘤处理
• 血管标志物的免疫染色
–血管侵犯
病理分级：所有神经内分泌肿瘤都具有恶性潜能
神经内分泌瘤：高分化 神经内分泌癌：低分化（大细胞和小细胞）
混合性腺神经内分泌癌：腺癌和神经内分泌肿瘤，且比例均大 于30%
高增殖活性的神经内分泌肿瘤：20%<Ki67<60%,分化较好