工艺改进在盐酸达泊西汀合成中的具体体现

工艺改进在盐酸达泊西汀合成中的具体体现

盐酸达泊西汀是一种新型的快速选择性5-羟色胺在摄取类抑制剂，早期用于治疗相关情感障碍及抑郁症，近年来则应用到男性性功能障碍的治疗领域。本文以研究5-羟色胺在摄取类抑制剂盐酸达泊西汀的合成工艺，传统工艺是以苯甲醛和丙二酸为原料反应制出目标化合物。本次研究以1-氟萘和3-苯基丙醇为起始原料，经醚化、溴代等盐反应制得目标化合物。结果显示目标化合物结构R谱及比旋光度确认，该路线原料易得且条件温和，操作简便，有利于工业化生产。其中，消旋体收集率达到65%以上。

标签：盐酸达泊西汀；5-羟色胺在摄取类抑制剂；工艺改进；化学合成

盐酸达泊西汀是一种快速选择性5-羟色胺在摄取类抑制剂，结构上与氟西汀类似，都有抗抑郁功能，临床研究用其盐酸盐。达泊西汀最初是美国礼来制药公司研制出来的抗抑郁类药物，进行了一期临床试验。2005年，强生公司在全美泌尿协会科学会议上公布了盐酸达泊西汀的三期临床数据，以及相关药学实验结果和药物作用。各项指标和数据显示结果证明，该药物不良反应小且半衰期短，是治疗早泄的理想类药物。国外文献记载工艺复杂不利于工业生产，本文在综合文献资料的基础上设计出适合盐酸达泊西汀工业生产的技术路线。

1 合成路线

在相关文献报道中，合成盐酸达泊西汀的方法较多，以苯甲醛和丙二酸为原料反应制得目标化合物。合成手法有手性催化合成、手性试剂拆分以及手性原料合成等方式。但是由于手性试剂拆分的目的是得到较高的化合物，但拆分过程十分繁琐，且需要多次重结晶，在反应阶段会浪费大量原料。同时，反应路线较短，副反应较多且收率较低不适合大量生产。手性催化又分还原法与合成法两种，该方法得到原料过程中还原剂价格较贵，容易产生消旋化合物，不适合工业化生产。而手性原料合成，是直接以手性化合物为主，得到目标化合物，由于手性原料不易获得导致价格过高，且反应过程部分定，故而不适合工业化生产。

本次研究中以方便快捷、反应时间短、路线短、减少重结晶、减少原料价格为核心，改进了制备1-苯基-3-（1-萘氧基）丙烷的方法，由于在传统制作工艺中苯甲醛和丙二酸的原材料较为昂贵，因此，改为容易购得的1-氟萘和3-苯基丙醇为起始原料，经醚化、溴代等盐反应制得目标化合物。改进后的反应时间有了大幅度的缩短，其具体时间为18h-5h，处理后柱色谱分离过程最大限度的得到了避免，收率达到了90%以上。在用NBS溴代制1-溴-1苯基-3-（1-萘氧基）丙烷过程中，为了减小毒性，将四氯化碳用环己烷代替[1]。由于传统反应过程中会产生溴代副产物，为了保证AIBN裂解后的反应温度，改变了NBS的加料方式，在反应过程中使得反应物相对减少，也没有过多副产物，操作简洁方便。在制备在制备N-二甲基--1苯基-3-（1-萘氧基）丙胺过程中，传统制作工艺是以乙醇作为溶剂，需要较长的时间反应固液。本次研究换成乙腈之后，反应时间与传统制作工艺相比缩短了9h。同时，可以直接进入到下一步的处理之中。改进后的路

线一共分五个步骤，无论是试剂还是原料都容易购得，且制造合成条件简单温和，消旋体收集率达到了65%以上，总收集率达到了20%，相关数据显示此合成路线适合工业化生产。

2 实验部分

以RY-1熔点测定仪器进行温度校正。以TMS为内核的H-NMR谱为磁共振一起。直扑采用Agilen-MS型质谱测定仪。IR谱采用红外光谱仪器测定。所有试剂都以化学纯为主。2.1 1苯基-3-（1-萘氧基）丙烷（4）合成将20.0g化合物溶于350ml的无水DMF中，搅拌均匀，冰浴下分批加入60%质量分数的氯化钠17.6g，温度加至70℃，加入21.68g化合物搅拌1h，在温度达到100℃的时候，反应时间为4h。冷却后加入冰水80ml并充分搅拌30min[2]。随后加80ml乙酸乙酯和水150ml，合并活性炭脱色，有机层利用无水过滤和硫酸钠干燥，得到炎黄色油状液体。同时，用乙酸乙酯溶解并滴入石油醚，搅拌后抽滤出析出固体。待物质干燥后，会得到收率為90%以上的白色固体。即，白色固体为1苯基-3-（1-萘氧基）丙烷（4）。

2.2 1-溴-1苯基-3-（1-萘氧基）丙烷（5）合成将24g的化合物溶于200ml 的己烷中，待温度达到70℃后搅拌10s，温度降低至50℃是加入（NBS）17.25g，AIBN0.15g，在10h回流后冷却过滤并减压浓缩[3]。用乙酸乙酯和120ml水萃取，以50ml的水合并有机层。用无水过滤和硫酸钠干燥，得到30.3g炎黄色固体，在进一步精细加工后直接作用于下一步反应。即炎黄色固体为1-溴-1苯基-3-（1-萘氧基）丙烷（5）[4]。

2.3 N，N-二甲基--1苯基-3-（1-萘氧基）丙胺（6）的合成将粗品溴-1苯基-3-（1-萘氧基）丙烷（5）30.3g加入二甲胺水溶液和三乙胺中，质量分数分别为33%和9.01g，待回流之后减压浓缩，加入30ml氢氧化钾溶液及乙酸乙酯进行有效提取并合并有机层，浓缩后用盐酸洗涤并合并水层。最后用乙酸乙酯提取。有机层利用无水过滤和硫酸钠干燥，得到黄色油状物18.6g。即黄色油状物为N，N-二甲基--1苯基-3-（1-萘氧基）丙胺（6），收集率为66%。

2.4 达泊西汀（7）合成将化合物N，N-二甲基--1苯基-3-（1-萘氧基）丙胺（6）9.01g，加入搅拌至15ml的乙醇中。同时，加入120ml酒石酸水溶液搅拌2h。过滤后得到了体积分数为乙醇重结晶40%的滤饼为白色固体[5]。即。达泊西汀（7），收集率为40%。

2.5 盐酸达泊西汀的合成将化合物

3.2g溶于无水乙醚60ml中，在室内温度均衡下，注入干燥氯化氢气体并搅拌至反应液PH值为1.0，停止通气后继续搅拌过滤。用1：8的异丙醇-正己烷重结晶干燥抽滤，得到白色粉末状固体大约3.37g，收集率为93%，纯度为94%以上。

3结论

综上所述，盐酸达泊西汀作为抗抑郁药物上市以后取得了很好的临床效果，

但现今人们更期待它作为适应症的早些类药物，并得到FDA的批准。本实验详细分析了盐酸达泊西汀的合成研究和工艺改进技术，使之更适合于工业化生产，同时在纯度和产品质量及收率上，都取得了良好的效果。

参考文献：

[1]戴蓉，辜顺林，王玉成，等.盐酸达泊西汀的合成[J].中国新药杂志，2011，08（24）：125-128.

[2]尚岩，王春颖.氨基酸酯合成方法最新研究进展[J].哈尔滨理工大学学报，2010，08（02）：98-100.

[3]宋霞，陈敏，孙露.二氯亚砜-甲醇溶液中合成氨基酸甲酯盐酸盐的研究[J].化学试剂，2011，07（11）：115-118.

[4]陶林，王春华，叶其伟，等.帕罗西汀治疗早泄的临床研究（附130例报告）[J].中国男科学杂志，2010，01（04）：56-62.

[5]岑均达，耿国武.高位阻芳醚的相转移催化合成[J].中国医药工业杂志，2010，19（05）：50-54.编辑/许言