基于静息态功能磁共振成像的动态功能连接分析及临床应用研究进展

基于静息态功能磁共振成像的动态功能连接分析及临床应用研究进展

袁悦铭，张力，张治国*

基于血氧水平依赖(blood oxygenation level d e p e n d e n t ，B O L D )效应的功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging ，fMRI)被广泛应用于记录大脑神经活动信号[1]。研究大脑不同

区域之间BOLD 信号的统计关联程度可以反映出大脑的功能连接(functional connectivity ，FC)[2]。进一步，通过分析功能连接的空间拓扑结构能探索大脑网络[3]。在没有特定任务刺激的条件下获得大

脑处于清醒放松状态的自发波动的BOLD信号称为静息态信号[4]。由于静息态数据在采集时不需要特定的任务设计，该实验范式被广泛用于神经科学和临床的脑功能研究中。众多研究已经发现，脑疾病与特定静息态脑连接的异常有关系，这种异常的、与特定疾病相关的静息态脑连接可进一步作为神经标记对疾病进行诊断预测。

基于静息态BOLD信号统计关联程度的脑功能连接分析，按照空间位置与功能，可以把静息态中内部关联程度较高的脑区归纳为多个静息态网络[5-6]，例如默认模式网络等。大多数研究会使用大脑结构模板[如解剖自动贴标(anatomical a u t o m a t i c l a b e l i n g，A A L)、B r o d m a n n、BrainnetomeAtlas等][7]或空间独立成分分析法(spatial independent component analysis，sICA)[8]把大脑定义成不同的感兴趣区域(region of interest，ROI)，并通过种子点相关分析法[9-10]描述ROI之间的功能连接情况，结合连接强度信息与空间位置信息进行研究与讨论，但普通的功能连接分析假设扫描时间段(一般为5～15 min)内的功能连接为固定值。这种固定值的功能连接仅表示扫描时段内不同ROI的复杂波动BOLD信号之间相关关系的时间均值[11-12]，无法反映大脑内在信息交互的动态性[13]。

近年来，为了进一步探索大脑功能连接的变化情况，研究者开始在数秒至数分钟的时间尺度上估算时变的功能连接[14]，称为动态功能连接(dynamic functional connectivity，dFC)。这种探讨不同ROI之间的关联程度随时间变化的研究成为一种新趋势，已有许多临床疾病研究开始使用动态功能连接分析，并取得了一系列重要的研究成果。本文将围绕动态功能连接分析，从估算方法、特征提取、可靠性检验及统计分析和临床应用4个方面进行综述，可参考动态功能连接分析流程示意图(图1)。具体而言，首先对估算动态功能连接的方法进行归纳与介绍，然后依次阐述动态功能连接估算中特征提取及脑网络状态分析流程，说明动态功能连接分析中可靠性检验和统计分析的重要性。最后，列举基于静息态数据的动态功能连接分析在临床应用中的常见处理流程和针对各临床疾病的分析结论，并对该研究方法的综合表现进行总结与展望。

1 动态功能连接的估算方法

在各类用于大脑动态功能连接分析的方法中，滑动窗相关法(sliding window correlation，SWC)[8，15]的应用最为广泛。SWC使用具有特定权重变化结构的窗口对信号进行动态截取，然后对窗口截取的数据进行普通的功能连接分析。同样，在动态功能连接研究前期，除了在时域上分析外，也有在时频域上估算功能连接的方法，例如使用小波变换相干法(wavelet transform coherence，WTC)[16-17]，该方法通过随时间频率自适应变化分析窗口的连续小波变换在时频域上分析不同脑区之间BOLD信号的动态关系。而在近几年研究中，多元时间序列模型也被引入到动态功能连接的估算中。例如，有研究表明[18]，动态条件相关(dynamic conditional correlation，DCC)模型对估算BOLD信号之间的时变相关结构有较好的效果。除此之外，还有一些方法在克服滑动窗相关法的缺点上提出相应的改进，例如仿照点过程分析(point process analysis，PPA)的方法[19-20]、计算时间导数度量[21]和相位滞后度量[22]的分析方法。还有使用变点检测的分析方法[23-24]，以及基于混合模型[25-26]和基于深度学习的分析方法[27]。值得注意的是，动态功能连接的估算方法大多处于探索阶段，方法之间仍未有金标准可进行相互比较。以下将详细介绍前3种动态功能连接估算的方法。

1.1 滑动窗相关法

SWC是应用最普遍的估算动态功能连接的方法[28]。它使用固定长度并且具有特定权重结构的窗口，沿时间轴滑动逐点截取信号，并计算窗口内时间点上的加权信号之间的功能连接值。这样，通过不断的滑动截取和计算，得到一系列随时间变化的功能连接结果。对于滑动窗窗长和步长的选取范围，理论上可以从一个采样点(时间点)到所有扫描采样点，但实际操作中会选取适中的长度进行分析(下段会具体讨论)，这是SWC 方法的一个关键参数选择问题。SWC分析方法的使用较为方便，仅需在普通的功能连接分析基础上添加滑动窗分析。例如Allen等[8]在静息态fMRI 数据进行空间独立成分分析后，得到各独立成分

的时间序列信号和空间分布图。根据各独立成分的空间位置与静息态脑网络的重叠程度以及时间序列信号的频谱信息，对独立成分进行分类。理论上分为一类的独立成分之间应该相互具有较高相关性，并且可以组合成一个静息态脑网络。使用SWC 分析法，计算得到一系列随时间变化的动态功能连接结果，也就是通过分类后的独立成分之间两两配对计算BOLD 信号相关性的相关系数矩阵。相关系数矩阵在时间上的动态变化映射出各脑区之间关联程度的相应变化情况。最终Allen 等[8]通过动态功能连接结果定义了相对活跃、连接多变的大脑区域不稳定区(zone of instability ，ZOI)，它包括了枕叶皮质、背侧注意力系统相关皮质以及默认网络的外侧和内侧。对于非稳态的BOLD 信号，固定长度的滑动窗分析具有一定的局限性。理想的窗口应达到自适应的需求，能在BOLD 信号突变波动较大时使用较短的窗口，而在稳定波动时使用较长的窗口。今后窗口能否自适应地改变，能否在避免虚假波动的同时又能保持良好的检测力，是SWC 方法面临的一大难点。

滑动窗相关法很快得到了广泛关注，但同时也出现了较多争议，特别是在窗口长度参数的选择上。由于使用一个固定长度的窗口会直接影响估算动态功能连接的表现，窗长较短虽然对捕捉短暂变化有利，但过短的窗口会容易引入虚假波动。窗长较长有利于检测结果的稳定性，但过长会失去有意义的动态变化信息。所以窗长的选择

影响着SWC 方法的敏感性和鲁棒性，应当考虑综合性能后做出合适的取舍。目前，已有许多针对窗长等参数及滑动窗检测性能的研究被提出。其中Leonardi 等[29]探讨了信号频率与窗口长度之间的关系，结果表明信号成分内最小频率的倒数(1/f min )大小是可选取的最小窗长。在选择参数时应当同时考虑信号截止频率和窗口长度，它们之间的关系会影响功能连接动态性的检查效果。Zalesky 等[30]根据前者Leonardi 等[29]的发现，为他们提出的窗长法则提供了相符的统计结果，但同时也表明了Leonardi 等[29]建议的窗长选择范围仍然具有提升空间。Shakil 等[31]集中研究了SWC 方法中不同的参数，通过已知动态变化情况的模拟数据探讨了窗长、步长、滤波频率、采样率和噪声对dFC

检测结果的影响。表明窗长与状态持续时间长度相似时能达到最好的检测效果，而滤波截止频率应与窗长相匹配、步长越小、采用率越高、噪声越低对检测越有利。Hindriks 等[32]建立了条件约束的dFC 信号动态模型，量化线性和非线性检验统计量对dFC 的估算能力，同时强调了适当的统计检验对于捕捉动态性也是十分重要的。结果表明，窗长参数容易影响滑动窗的动态性检测能力，但较难通过调整窗长来达到检测效果的提升。此外，Price 等[33]通过机器学习算法，比较了使用不同脑网络以及不同滑动窗口长度影响dFC 对临床疾病识别的效果。他们认为不同的网络组合以及不同的窗口长度都会造成识别率大幅度改变，并且在不同的

图1 动态功能连接临床应用分析流程图 

Fig. 1 The framework of clinic application of the dynamic functional connectivity (dFC).

静息态fMRI 数据动态功能连接估算动态功能连接特征统计分析基于体素大脑结构模板分区空间独立成分分区种子点相关分区

滑动窗相关分析法小波变换相干分析法动态条件相关模型变点检测法

时域特征、频域特征图论特征高阶功能连接特征脑网络状态特征及变化状态特征

t -test ANOVA 置换检验模拟数据

临床应用

阿尔茨海默症、轻度认知障碍、精神分裂症、双向情感障碍、自闭症谱系障碍等。