抗组胺药的机制与应用

Ⅱ、组胺的药理作用
1、心血管系统 （1）心脏 激动心脏H1受体，减慢房室传导，增强 心房肌收缩力；激动心脏H2受体，使心率加快，心 室肌收缩力增强。 （2）血管 激动血管的H1和H2受体均可引起血管扩张。 血压下降，血管通透性增加。 （3）血小板 血小板膜上存在H1和H2受体。激动H1 受体，可激活磷脂酶A2,介导花生四烯酸释放，调 节血小板内Ca²+水平，促进血小板聚集。激动H2受 体，可增加血小板内cAMP浓度，抑制血小板聚集。 最终效应取决于二者功能平衡变化结果。
Middleton's Allergy: Principles and Practice, Mosby, 6th Edition, 2003
组胺(HA)
Ⅰ、组胺生化结构
Ⅱ、组胺的药理作用 Ⅲ、组胺受体类型
Ⅰ 、组胺生化结构
1、化学结构为β－乙胺基咪唑，分子量为 111Dalton； 2、广泛存在于人体组织（皮肤、肺、胃粘膜、 肝、 肌肉、 结缔组织 的肥大细胞和嗜碱性 粒细胞）； 3、体内HA是由L-组胺酸经L-组胺酸脱羧酶的 脱羧作用而得； 4、新合成得HA主要与蛋白质结合，以无活性 复合物形式储存于肥大细胞和碱性粒细胞 中。
(thymo-ethyldiethylamine); 但因抗
组胺活性弱、毒性反应强 而未用于临床.
H1抗组胺药的发展史
第二代 第一代
<1970
苯海拉明 扑尔敏
1980s
西替利嗪 1987
1990s
2000+ 2005
地氯雷他定 2002 左西替利嗪 2002 依巴斯汀速溶片
氯雷他定 1987 特非那定 1979
抗组胺药的机制与应用
陈志强老师 张怡萱 2016.07.25
组胺
• 由中枢神经系统神经元、胃黏膜壁细胞、肥大 细胞、嗜碱粒细胞等细胞的组氨酸脱羧酶从L组氨酸合成而来, 通过其4 种组胺受体(H1 、 H2 、H3 和H4)产生效应，主要储存于肥大细胞 中。 • Q:想一想那几个部位的组胺浓度最高？ • 组胺是经典的致痒介质，皮内注射组胺引起瘙 痒并伴有充血、风团、红斑三联反应，即荨麻 疹症状。用抗组胺药通常能减轻瘙痒。
Ⅱ、组胺的药理作用
2、外分泌腺 胃酸、胃蛋白酶分泌亢进，唾液等 其他外分泌增加； 3、平滑肌 • 刺激H1受体引起收缩，但各种平滑肌的敏感性 不同。①健康人支气管平滑肌对组胺不敏感， 但哮喘和其他有肺部疾病患者对组胺的敏感性 可增强100~1000倍，引起支气管收缩甚至痉挛， 小剂量即可引起呼吸困难；②胃肠平滑肌收缩， 大剂量可引起腹泻；③人子宫平滑肌对组胺不 敏感，但孕妇发生变态反应时，可引起流产或 早产。 • H2受体引起舒张。
组胺受体 在变态反 应和炎症 调节中的 作用
（瘙痒、疼痛；血管扩张、 血管壁通透性增加、平滑肌 收缩、腺体分泌增多等）； 增加组胺和其他介质的释放、 增加细胞粘附分子表达；增 加嗜酸性、嗜中性粒细胞趋 化作用，增加抗原递呈细胞 功能及B细胞活性；阻断体液 免疫和IgE产生；诱导细胞免 疫（Th1）；增加IFN-γ分泌 及自身免疫
组胺受体激动剂
• 组胺受体激动药 是一类通过激动组胺受体 而产生生物活性的药物
倍他司汀
• 主要激动H1受体，引起血管扩张，对毛细血管的扩张作用 比组胺持久，但不增加毛细血管的通透性。 • 扩张心脑血管，尤其对椎动脉系统有明显的扩张作用，能 显著增加心脑及周围循环流血量，改善血液循环 • 能松弛内耳毛细血管前括约肌，增加内耳血流量，减轻内 耳淋巴性水肿，消除内耳性眩晕和耳鸣。 • 还有对抗儿茶酚胺的缩血管作用和抑制血小板聚集作用 • 主要用于治疗内耳眩晕症、耳鸣、血管性头痛及脑动脉硬 化。也可用于急性性缺血性脑血管疾病、如脑栓塞、一过 性脑供血不足等。 • 有口干 胃部不适 恶心 头痛 心悸 皮肤瘙痒等，可加重 消化性溃疡，小儿禁用;消化性溃疡 支气管哮喘、嗜铬 细胞瘤患者及孕妇慎用。
增加嗜酸性粒细胞 胞质中钙浓度；促 进嗜酸性粒细胞的 趋化作用；促进白 介素16产生
组胺受体 在中枢神 经系统的 作用
睡眠觉醒周期、饮食摄入、 体温调节、情绪和攻击性行 为、定位、记忆、学习功能
神经内分泌
突触前异受体；减 少组胺、多巴胺、 5-羟色胺、去甲肾 上腺素、乙酰胆碱 分泌
尚未确定
N Engl J Med 2004;351:பைடு நூலகம்203-17.
依巴斯汀 1990
非索非那定 1995
目前有40多种H1抗组胺药应用于临床
作用机理——双相抑制 抗敏抗炎
阻断H1受体
新 一 代 抗 组 胺 药
抑制过敏反应的 速发相
抑制嗜酸性粒细 胞的功能活动
抑制过敏反应的 迟发相
抑制中性白细胞 产生LTB4
Ⅱ 、抗组胺药作用机制
• 抗组胺作用
– 经典机制 – 激动剂与反激动剂理论
Ⅳ 、抗组胺药分类
1、按照药理作用
2、按照药物结构
1、按照药理作用
• 抗组胺药根据其和组胺竞争的靶细胞受体 不同分为H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂两 大类（1983年发现第三个组胺受体H3）。 常用的H1受体拮抗剂20世纪80年代以前为 第一代，80年代以后为第二代，第二代H1 受体拮抗剂的活性代谢产物制成的药物称 为第三代H1受体拮抗剂。
Ⅱ 、抗组胺药作用机制
• 西替利嗪、左西替利嗪、依巴斯汀和氯雷 他定在治疗剂量下有抗炎症作用 • 咪唑斯汀有明确的抗5脂氧合酶作用，通过 拮抗白三烯代谢而兼有独特的抗炎作用
Ⅲ 、理想的抗组胺药物标准
• • • • • • • 疗效可靠 安全性高 副作用小 无嗜睡副作用 起效迅速 服用方便 价格合理
• 非特异的抗炎作用
– 抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放递质 – 对炎症细胞游走和激活的抑制 – 影响内皮细胞黏附分子的表达等
Ⅱ 、抗组胺药作用机制
抗组胺作用 • 经典机制
– 通过拮抗组胺与受体结合而发挥药理作用
• 激动剂与反激动剂理论
– Hl受体存在两种不同的活化状态即激活和非激活状 态 – 正常情况下两者处于动态平衡，可以相互转化 – 组胺可以使活化型受体稳定，而抗组胺药使非活化 型受体稳定 – 抗组胺药是反激动剂，可以在组胺缺乏的情况下实 施对组胺受体活性的抑制
抗组胺药
Ⅰ、概念与发展史
Ⅱ、抗组胺药作用机制 Ⅲ、理想的抗组胺药物标准 Ⅳ、抗组胺药分类
Ⅰ、抗组胺药概念
• 指能通过与组胺之间竞争性结合组胺受体， 从而在组织内拮抗组胺作用的一类药物。 根据结合受体不同分为H1R拮抗剂、H2R拮 抗剂和H3R拮抗剂。临床上常用H1R拮抗剂 治疗过敏性疾病，被广泛用于治疗过敏性 鼻炎、荨麻疹等过敏反应性疾病。
Ⅱ、组胺的药理作用
4、神经系统 • 刺激感觉神经末梢H1受体发生瘙痒或疼痛， 这是荨麻疹和昆虫叮咬反应的主要原因； • 刺激自主神经节后纤维H1受体释放儿茶酚 胺等介质，使血管收缩； • 刺激交感神经节后纤维H2受体可发生急性 促炎效应。
Ⅲ、组胺受体类型
1、H1受体（H1R） 主要分布于平滑肌和毛细 血管壁，参与调节血管扩张、血管通透性、睡 眠、记忆、血压、头痛、心动过速等。 ； 2、H2受体（H2R） 主要分布于消化道分泌腺， 与消化性溃疡发生有关； 3、H3受体（H3R）主要分布于组胺能神经元 表面, 参与调节组胺、乙酰胆碱等神经递质的 释放, 以及减轻皮肤瘙痒, 防止气道过度收缩等。 4、H4受体（H4R）主要分布于骨髓和外周造 血细胞，主要是参与粒细胞的分化, 可能介导 肥大细胞和嗜酸性粒细胞的趋化。
Ⅱ 、抗组胺药作用机制
• 有研究比较发现，抗组胺药物治疗无效的病例， 其组织中以多形核细胞浸润为主，血中除存在 组胺外，还表现有白三烯、前列腺素、细胞因 子等多种炎症介质不同程度的升高
• 抗组胺药物要提高疗效，与抗组胺药物的更广 泛的抗炎症作用紧密相关
• 增加抗组胺药物的剂量。就是提高抗组胺药在 拮抗组胺受体的同时，发挥更广泛的抗炎症作
马来酸氯苯那敏（扑尔敏）
• 性质： 1.味苦，和其他酸成盐可改善味觉 2.急性毒作用低 3.吸收迅速，排泄缓慢，作用持久 4.代谢：N-去甲基 用途：扑尔敏为丙胺类H1受体拮抗剂，用做抗 过敏药，副作用小，适用于小儿。副作用为嗜 睡，口渴，多尿等。
第一代抗组胺药
它们能抑制组胺H1受体, 减轻过敏反应, 主 要用于荨麻疹、过敏性皮炎的皮疹、过敏性鼻 炎的流清鼻涕和打喷嚏等, 具有良好的止痒、 抗过敏效果, 改善症状明显, 疗效确切;但由于其 代谢与清除较快, 必须多次给药, 用药剂量较大, 且与组胺H1受体的结合缺乏选择性, 对中枢神 经的组胺H1 受体同样产生抑制作用, 致使其产 生一系列中枢神经系统的不良反应。此外, 它 们还能与其他受体如胆碱能受体等结合产生口 干、心动过速、胃肠道障碍等不良反应。
1、按照药理作用
第一代 苯海拉明(苯那君) 氯苯那敏（扑尔敏） 曲普利啶（克敏） 盐酸羟嗪（安泰乐） 盐酸异丙嗪（非那根）
第二代 咪唑斯汀 西替利嗪（仙特敏） 阿司咪唑（息斯敏） 氯雷他啶 （克敏能、开瑞坦） 特非那丁（敏迪）等
盐酸苯海拉明
• 性质： 1.溶液呈弱酸性 2.苯海拉明纯品对光稳定 3.在碱性溶液中稳定，碱性条件下易被水解，生成二苯甲醇（不 溶于水）和β -二甲胺基乙醇。 4.被过氧化氢氧化，生成二苯甲酮，苄醇，甲苯酸及酚类物质。 5.被过氧化氢和三氯化铁反应，生成2，3，5，6-四氯对苯醌，在 水解得到2，5-二氯-3，5-二羟基对苯醌-共轭，紫外线吸收。 6.叔胺，与生物碱试剂反应。 用途：苯海拉明为氨基酚类H1受体拮抗剂，用作抗过敏药，也用 做晕动病的治疗，与8-氯氨茶碱成盐，得到茶苯海明。
抗组胺药的研发历程
1910-1911: 组胺的发现
Henry Dale and Patrick Laidlaw
首次发现组胺
1937:第一个抗组胺药 问世
Etienne Fourneau 合
成第一个抗组胺药
1942: 抗组胺药首次 用于临床
Bernard N. Halpern 将首个抗组胺药物苯海拉明(Antergan) 用于临床.
现代药物与临床 Drugs &Clinic 2010年第 25卷第1 期 19-21 抗组胺药研究进展
组胺相关研究历史回顾
2000 1999 1998 1993 1991 1986 1981 1955 1943 1942 1937 1910
H4 受体克隆成功 H3 受体克隆成功 H1 受体多态性阐述
H1受体克隆成功 H2受体克隆成功 报道抗组胺药物的心血管不良反应
第二代抗组胺药问世 阐明抗组胺药的抗变态反应作用 抗组胺药中枢系统不良反应首次报道
抗组胺药首次用于临床 合成第一个抗组胺药 首次发现组胺
Modified from Simons FER. Antihistamines, Chapter 51, in
现代药物与临床 Drugs &Clinic 2010年第 25卷第1 期 19-21 抗组胺药研究进展
组胺受体的功能
H1
广泛，如神经细胞、气道和 血管平滑肌细胞、内皮细胞、 表皮细胞、中性粒细胞、嗜 酸细胞、单核/巨噬细胞、 DCs、Ｔ和B、肝细胞、软骨 细胞
H2
H3
H4
分布
主要分布在于骨髓 主要分布于组胺性 广泛，同前。如胃肠道、平滑肌、 和外周造血细胞； 神经元；嗜酸细胞、 心脏等 中性粒细胞、嗜酸 单核细胞、DCs 细胞、DCs、Ｔ
H1抗组胺药物是反向激动剂(inverse agonists) 而非拮抗剂(antagonists)
N Engl J Med 2004;351:2203-17.
Ⅱ 、抗组胺药作用机制
• 抗炎作用机制
– 非H1受体依赖性，即通过药物与膜离子相互作 用，抑制跨膜钙流出道活性和cAMP产生．稳定 肥大细胞和嗜碱粒细胞膜，从而减少细胞内炎 症介质的释放 – HI受体依赖性，即通过抗组胺药与H1受体结合， 通过细胞内一系列G蛋白偶联反应影响NF．KB 活性．从而减少细胞内炎症因子的产生。
抑制Th2细胞功能及其细胞因子 释放，抑制嗜酸性、嗜中性粒细 胞趋化；抑制树突细胞白介素12 产生；诱导体液免疫、抑制细胞 免疫；增加ＩＬ－10分泌及诱导 产生Th2或ＤＣｓ诱导的耐受 ； 自身免疫、恶性肿瘤及器官移植 反应中具有重要作用
可能通过局部神经 元-肥大细胞反馈 环作用参与神经源 性炎症反应的控制； 促炎症反应作用及 增加抗原递呈细胞 功能