抗组胺药的机制与应用

抗组胺药的研发历程
1910-1911: 组胺的发现
Henry Dale and Patrick Laidlaw
首次发现组胺
1937:第一个抗组胺药 问世
Etienne Fourneau 合
成第一个抗组胺药
1942: 抗组胺药首次 用于临床
Bernard N. Halpern 将首个抗组胺药物苯海拉明(Antergan) 用于临床.
现代药物与临床 Drugs &Clinic 2010年第 25卷第1 期 19-21 抗组胺药研究进展
组胺受体的功能
H1
广泛，如神经细胞、气道和 血管平滑肌细胞、内皮细胞、 表皮细胞、中性粒细胞、嗜 酸细胞、单核/巨噬细胞、 DCs、Ｔ和B、肝细胞、软骨 细胞
H2
H3
H4
分布
主要分布在于骨髓 主要分布于组胺性 广泛，同前。如胃肠道、平滑肌、 和外周造血细胞； 神经元；嗜酸细胞、 心脏等 中性粒细胞、嗜酸 单核细胞、DCs 细胞、DCs、Ｔ
马来酸氯苯那敏（扑尔敏）
• 性质： 1.味苦，和其他酸成盐可改善味觉 2.急性毒作用低 3.吸收迅速，排泄缓慢，作用持久 4.代谢：N-去甲基 用途：扑尔敏为丙胺类H1受体拮抗剂，用做抗 过敏药，副作用小，适用于小儿。副作用为嗜 睡，口渴，多尿等。
第一代抗组胺药
它们能抑制组胺H1受体, 减轻过敏反应, 主 要用于荨麻疹、过敏性皮炎的皮疹、过敏性鼻 炎的流清鼻涕和打喷嚏等, 具有良好的止痒、 抗过敏效果, 改善症状明显, 疗效确切;但由于其 代谢与清除较快, 必须多次给药, 用药剂量较大, 且与组胺H1受体的结合缺乏选择性, 对中枢神 经的组胺H1 受体同样产生抑制作用, 致使其产 生一系列中枢神经系统的不良反应。此外, 它 们还能与其他受体如胆碱能受体等结合产生口 干、心动过速、胃肠道障碍等不良反应。
(thymo-ethyldiethylamine); 但因抗
组胺活性弱、毒性反应强 而未用于临床.
H1抗组胺药的发展史
第二代 第一代
<1970
苯海拉明 扑尔敏
1980s
西替利嗪 1Fra Baidu bibliotek87
1990s
2000+ 2005
地氯雷他定 2002 左西替利嗪 2002 依巴斯汀速溶片
氯雷他定 1987 特非那定 1979
增加嗜酸性粒细胞 胞质中钙浓度；促 进嗜酸性粒细胞的 趋化作用；促进白 介素16产生
组胺受体 在中枢神 经系统的 作用
睡眠觉醒周期、饮食摄入、 体温调节、情绪和攻击性行 为、定位、记忆、学习功能
神经内分泌
突触前异受体；减 少组胺、多巴胺、 5-羟色胺、去甲肾 上腺素、乙酰胆碱 分泌
尚未确定
N Engl J Med 2004;351:2203-17.
组胺受体激动剂
• 组胺受体激动药 是一类通过激动组胺受体 而产生生物活性的药物
倍他司汀
• 主要激动H1受体，引起血管扩张，对毛细血管的扩张作用 比组胺持久，但不增加毛细血管的通透性。 • 扩张心脑血管，尤其对椎动脉系统有明显的扩张作用，能 显著增加心脑及周围循环流血量，改善血液循环 • 能松弛内耳毛细血管前括约肌，增加内耳血流量，减轻内 耳淋巴性水肿，消除内耳性眩晕和耳鸣。 • 还有对抗儿茶酚胺的缩血管作用和抑制血小板聚集作用 • 主要用于治疗内耳眩晕症、耳鸣、血管性头痛及脑动脉硬 化。也可用于急性性缺血性脑血管疾病、如脑栓塞、一过 性脑供血不足等。 • 有口干 胃部不适 恶心 头痛 心悸 皮肤瘙痒等，可加重 消化性溃疡，小儿禁用;消化性溃疡 支气管哮喘、嗜铬 细胞瘤患者及孕妇慎用。
依巴斯汀 1990
非索非那定 1995
目前有40多种H1抗组胺药应用于临床
作用机理——双相抑制 抗敏抗炎
阻断H1受体
新 一 代 抗 组 胺 药
抑制过敏反应的 速发相
抑制嗜酸性粒细 胞的功能活动
抑制过敏反应的 迟发相
抑制中性白细胞 产生LTB4
Ⅱ 、抗组胺药作用机制
• 抗组胺作用
– 经典机制 – 激动剂与反激动剂理论
Ⅱ、组胺的药理作用
2、外分泌腺 胃酸、胃蛋白酶分泌亢进，唾液等 其他外分泌增加； 3、平滑肌 • 刺激H1受体引起收缩，但各种平滑肌的敏感性 不同。①健康人支气管平滑肌对组胺不敏感， 但哮喘和其他有肺部疾病患者对组胺的敏感性 可增强100~1000倍，引起支气管收缩甚至痉挛， 小剂量即可引起呼吸困难；②胃肠平滑肌收缩， 大剂量可引起腹泻；③人子宫平滑肌对组胺不 敏感，但孕妇发生变态反应时，可引起流产或 早产。 • H2受体引起舒张。
Ⅱ 、抗组胺药作用机制
• 西替利嗪、左西替利嗪、依巴斯汀和氯雷 他定在治疗剂量下有抗炎症作用 • 咪唑斯汀有明确的抗5脂氧合酶作用，通过 拮抗白三烯代谢而兼有独特的抗炎作用
Ⅲ 、理想的抗组胺药物标准
• • • • • • • 疗效可靠 安全性高 副作用小 无嗜睡副作用 起效迅速 服用方便 价格合理
Ⅱ 、抗组胺药作用机制
• 有研究比较发现，抗组胺药物治疗无效的病例， 其组织中以多形核细胞浸润为主，血中除存在 组胺外，还表现有白三烯、前列腺素、细胞因 子等多种炎症介质不同程度的升高
• 抗组胺药物要提高疗效，与抗组胺药物的更广 泛的抗炎症作用紧密相关
• 增加抗组胺药物的剂量。就是提高抗组胺药在 拮抗组胺受体的同时，发挥更广泛的抗炎症作
H1抗组胺药物是反向激动剂(inverse agonists) 而非拮抗剂(antagonists)
N Engl J Med 2004;351:2203-17.
Ⅱ 、抗组胺药作用机制
• 抗炎作用机制
– 非H1受体依赖性，即通过药物与膜离子相互作 用，抑制跨膜钙流出道活性和cAMP产生．稳定 肥大细胞和嗜碱粒细胞膜，从而减少细胞内炎 症介质的释放 – HI受体依赖性，即通过抗组胺药与H1受体结合， 通过细胞内一系列G蛋白偶联反应影响NF．KB 活性．从而减少细胞内炎症因子的产生。
抗组胺药的机制与应用
陈志强老师 张怡萱 2016.07.25
组胺
• 由中枢神经系统神经元、胃黏膜壁细胞、肥大 细胞、嗜碱粒细胞等细胞的组氨酸脱羧酶从L组氨酸合成而来, 通过其4 种组胺受体(H1 、 H2 、H3 和H4)产生效应，主要储存于肥大细胞 中。 • Q:想一想那几个部位的组胺浓度最高？ • 组胺是经典的致痒介质，皮内注射组胺引起瘙 痒并伴有充血、风团、红斑三联反应，即荨麻 疹症状。用抗组胺药通常能减轻瘙痒。
Ⅱ、组胺的药理作用
1、心血管系统 （1）心脏 激动心脏H1受体，减慢房室传导，增强 心房肌收缩力；激动心脏H2受体，使心率加快，心 室肌收缩力增强。 （2）血管 激动血管的H1和H2受体均可引起血管扩张。 血压下降，血管通透性增加。 （3）血小板 血小板膜上存在H1和H2受体。激动H1 受体，可激活磷脂酶A2,介导花生四烯酸释放，调 节血小板内Ca²+水平，促进血小板聚集。激动H2受 体，可增加血小板内cAMP浓度，抑制血小板聚集。 最终效应取决于二者功能平衡变化结果。
抑制Th2细胞功能及其细胞因子 释放，抑制嗜酸性、嗜中性粒细 胞趋化；抑制树突细胞白介素12 产生；诱导体液免疫、抑制细胞 免疫；增加ＩＬ－10分泌及诱导 产生Th2或ＤＣｓ诱导的耐受 ； 自身免疫、恶性肿瘤及器官移植 反应中具有重要作用
可能通过局部神经 元-肥大细胞反馈 环作用参与神经源 性炎症反应的控制； 促炎症反应作用及 增加抗原递呈细胞 功能
抗组胺药
Ⅰ、概念与发展史
Ⅱ、抗组胺药作用机制 Ⅲ、理想的抗组胺药物标准 Ⅳ、抗组胺药分类
Ⅰ、抗组胺药概念
• 指能通过与组胺之间竞争性结合组胺受体， 从而在组织内拮抗组胺作用的一类药物。 根据结合受体不同分为H1R拮抗剂、H2R拮 抗剂和H3R拮抗剂。临床上常用H1R拮抗剂 治疗过敏性疾病，被广泛用于治疗过敏性 鼻炎、荨麻疹等过敏反应性疾病。
Middleton's Allergy: Principles and Practice, Mosby, 6th Edition, 2003
组胺(HA)
Ⅰ、组胺生化结构
Ⅱ、组胺的药理作用 Ⅲ、组胺受体类型
Ⅰ 、组胺生化结构
1、化学结构为β－乙胺基咪唑，分子量为 111Dalton； 2、广泛存在于人体组织（皮肤、肺、胃粘膜、 肝、 肌肉、 结缔组织 的肥大细胞和嗜碱性 粒细胞）； 3、体内HA是由L-组胺酸经L-组胺酸脱羧酶的 脱羧作用而得； 4、新合成得HA主要与蛋白质结合，以无活性 复合物形式储存于肥大细胞和碱性粒细胞 中。
H1受体克隆成功 H2受体克隆成功 报道抗组胺药物的心血管不良反应
第二代抗组胺药问世 阐明抗组胺药的抗变态反应作用 抗组胺药中枢系统不良反应首次报道
抗组胺药首次用于临床 合成第一个抗组胺药 首次发现组胺
Modified from Simons FER. Antihistamines, Chapter 51, in
Ⅱ、组胺的药理作用
4、神经系统 • 刺激感觉神经末梢H1受体发生瘙痒或疼痛， 这是荨麻疹和昆虫叮咬反应的主要原因； • 刺激自主神经节后纤维H1受体释放儿茶酚 胺等介质，使血管收缩； • 刺激交感神经节后纤维H2受体可发生急性 促炎效应。
Ⅲ、组胺受体类型
1、H1受体（H1R） 主要分布于平滑肌和毛细 血管壁，参与调节血管扩张、血管通透性、睡 眠、记忆、血压、头痛、心动过速等。 ； 2、H2受体（H2R） 主要分布于消化道分泌腺， 与消化性溃疡发生有关； 3、H3受体（H3R）主要分布于组胺能神经元 表面, 参与调节组胺、乙酰胆碱等神经递质的 释放, 以及减轻皮肤瘙痒, 防止气道过度收缩等。 4、H4受体（H4R）主要分布于骨髓和外周造 血细胞，主要是参与粒细胞的分化, 可能介导 肥大细胞和嗜酸性粒细胞的趋化。
• 非特异的抗炎作用
– 抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放递质 – 对炎症细胞游走和激活的抑制 – 影响内皮细胞黏附分子的表达等
Ⅱ 、抗组胺药作用机制
抗组胺作用 • 经典机制
– 通过拮抗组胺与受体结合而发挥药理作用
• 激动剂与反激动剂理论
– Hl受体存在两种不同的活化状态即激活和非激活状 态 – 正常情况下两者处于动态平衡，可以相互转化 – 组胺可以使活化型受体稳定，而抗组胺药使非活化 型受体稳定 – 抗组胺药是反激动剂，可以在组胺缺乏的情况下实 施对组胺受体活性的抑制
组胺受体 在变态反 应和炎症 调节中的 作用
（瘙痒、疼痛；血管扩张、 血管壁通透性增加、平滑肌 收缩、腺体分泌增多等）； 增加组胺和其他介质的释放、 增加细胞粘附分子表达；增 加嗜酸性、嗜中性粒细胞趋 化作用，增加抗原递呈细胞 功能及B细胞活性；阻断体液 免疫和IgE产生；诱导细胞免 疫（Th1）；增加IFN-γ分泌 及自身免疫
1、按照药理作用
第一代 苯海拉明(苯那君) 氯苯那敏（扑尔敏） 曲普利啶（克敏） 盐酸羟嗪（安泰乐） 盐酸异丙嗪（非那根）
第二代 咪唑斯汀 西替利嗪（仙特敏） 阿司咪唑（息斯敏） 氯雷他啶 （克敏能、开瑞坦） 特非那丁（敏迪）等
盐酸苯海拉明
• 性质： 1.溶液呈弱酸性 2.苯海拉明纯品对光稳定 3.在碱性溶液中稳定，碱性条件下易被水解，生成二苯甲醇（不 溶于水）和β -二甲胺基乙醇。 4.被过氧化氢氧化，生成二苯甲酮，苄醇，甲苯酸及酚类物质。 5.被过氧化氢和三氯化铁反应，生成2，3，5，6-四氯对苯醌，在 水解得到2，5-二氯-3，5-二羟基对苯醌-共轭，紫外线吸收。 6.叔胺，与生物碱试剂反应。 用途：苯海拉明为氨基酚类H1受体拮抗剂，用作抗过敏药，也用 做晕动病的治疗，与8-氯氨茶碱成盐，得到茶苯海明。
Ⅳ 、抗组胺药分类
1、按照药理作用
2、按照药物结构
1、按照药理作用
• 抗组胺药根据其和组胺竞争的靶细胞受体 不同分为H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂两 大类（1983年发现第三个组胺受体H3）。 常用的H1受体拮抗剂20世纪80年代以前为 第一代，80年代以后为第二代，第二代H1 受体拮抗剂的活性代谢产物制成的药物称 为第三代H1受体拮抗剂。
现代药物与临床 Drugs &Clinic 2010年第 25卷第1 期 19-21 抗组胺药研究进展
组胺相关研究历史回顾
2000 1999 1998 1993 1991 1986 1981 1955 1943 1942 1937 1910
H4 受体克隆成功 H3 受体克隆成功 H1 受体多态性阐述