口崩片

口崩片

约50%的人对吞服片剂和胶囊有困难--速溶片开发进展

随着人类平均寿命的延长以及年龄增长吞咽能力的下降，口服片剂给药方式成为人们关注的一个问题。据估计，约有50%的人对吞服片剂和胶囊有困难，影响了药物治疗的顺应性。在儿科和老年医药学领域，对能在水中溶解或悬浮、可咀嚼或能在口中迅速溶解的固体制剂有很大的需求，无需用水和吞咽动作就能迅速分散或溶解的口服快速分散制剂就可解决这一问题。这种剂型放入口中后能迅速分散或溶解在唾液中，药物可通过口腔或食道内的黏膜吸收，生物利用度比普通制剂高，由首过代谢引起的副作用也可以减轻。

1998年，速溶片的定义首次出现在出版物中。在《欧洲药典》开始使用这一术语，并将其定义为“放置于口中后能在吞咽前迅速溶解的片剂”后，速溶片的重要性得到了进一步的加强，其优点日益受到制药业和学术界的关注。速溶片，又称快速分散制剂，比其他能提高患者顺应性的剂型，如泡腾片、混悬液、咀嚼胶、咀嚼片有更多的优点。例如，泡腾片和混悬液在服用前还需有额外的处置；老年人由于咀嚼困难，片剂在口中的停留时间延长，当制剂中有苦味药物存在时，咀嚼片的苦味会大大增加。伽玛射线闪烁扫描技术研究显示，口内速溶片在口腔和胃内的停留时间、穿过食道的时间与普通的片剂、胶囊和液体制剂相当。对乙酰氨基酚速溶片的吸收率比普通片高，但生物利用率相同。藤黄酚、螺内酯速溶片的生物利用度和患者顺应性都得到提高。

开发速溶片的最大挑战就是片剂的物理性能和崩解性能都要良好。意大利Eurand公司开发了Ziple ts技术，可适用于水不溶性药物。研究发现，加入适量的水不溶性无机辅料和泡腾剂后，即使在压片力和片剂硬度均较低的情况下，速溶片也能同时具有良好的物理性能和崩解性能。水不溶性无机辅料比常用的水溶性糖类或盐类更能提高片剂的崩解性能。这是因为，主要由水溶性物质组成的片剂溶解的趋势大于崩解，当片剂外层的水溶性成分溶解后，由于形成了粘稠的溶液，水向片心扩散的速率降低，从而导致崩解时间延长。目前《美国药典》和《欧洲药典》都未对速溶片的崩解试验做出特别的规定，速溶片崩解性的评价方法只能参考分散片和泡腾片的试验方法。用分散片的试验方法测试速溶片得出的结果只能粗略地反映速溶片在口中的实际崩解时间。只有在同一系列的制剂和单个制剂的稳定性试验中，崩解试验才与体内试验的数据表现出良好的相关性。同一系列制剂是指制剂的组成成分相同，成分用量的差异不致显著影响片剂的一般特性。

冻干法、模制(压制和热模制)法和直接压片法是速溶片生产中常用的三种技术。

◆冻干法◆

冻干是指产品在冷冻后其中的水分升华的过程。它的优点是使产品可以不经高温处理，药物呈玻璃样的无定形状态，从而使制剂的溶解性能提高。冻干制剂的溶出时间比其他固体制剂要快得多，但冻干技术所需的设备和操作成本高，批量有限，操作时间长。这种制剂的另一大缺点就是所承载的活性药物成分的浓度有限，而且机械强度差，不能经受普通铝塑板包装。

R.P.Scherer’s公司生产的Zydis制剂由水溶性基质物理性包埋药物成分构成，通过冻干技术制备，水溶性基质由糖类和聚合物组成，具有快速溶解的性能。由于该制剂的物理机械性能较差，产品使用可剥离型铝塑包装。化学稳定、

不溶于水、粒径小于50微米的药物可很好地适用该种制剂。水溶性药物可形成共溶混合物，使冻干过程不充分，因此剂量只能在60毫克以下，微粒较大的药物在生产过程中会产生沉降现象。法国一家公司生产的Lyoc 是一种多孔的固体植物制剂，由直接置于铝塑包装板小泡内的水包油型乳剂通过冻干过程制备。含活性成分的膏状乳剂经冻干后得到的产品可承载高剂量的药物，并能快速崩解，但片剂的机械强度较差。比利时杨森公司生产的Quicksol v是一种多孔状的固体制剂，由含活性药物成分的水性分散体或溶液冷冻后，用过量的乙醇去除水分(溶剂提取法)制备，崩解非常迅速。但药物含量有限，且仅适用于不溶于提取溶剂的药物成分。

◆模制法◆

模制片一般是将被溶剂(乙醇或水)润湿的粉末混合物压进模盘内，形成湿的团块状物而制成。直接用溶解或分散有药物的熔融基质，或者通过常压蒸发药物溶液或混悬液中的溶剂也可制成模制片。模制法可简单、有效而大批量地生产速溶片，但崩解性能却比不上冻干法制备的速溶片。模制片实际上是一种固体分散体，药物在其中的物理形态取决于药物在熔融载体中是否溶解，以及溶解的程度。药物可以呈不连续的颗粒或分散状态的微粒存在，也可完全溶解在熔融载体中形成固体溶液，或者部分溶解在熔融载体中，而未溶解的颗粒分散在基质中。这种片剂的崩解性、溶出率和口感取决于分散和溶解的类型。由于分散基质一般由水溶性的糖制成，因而模制片的口感好，能快速崩解。而当片剂被制成多孔状结构或使用了物理性能可被模制过程改变的成分时，这些特性可进一步得到增强。模制片一般没有很高的机械强度，在打开铝塑包装时，常会出现磨蚀和破碎。可以通过添加硬度剂的方法解决这一问题，但会降低片剂的溶出度。用非常规的设备通过模制法可制成具有足够的机械强度、良好的崩解性能的速溶片。

Flashdose是一种快速溶解的片剂，其基质是由糖类或多糖类通过闪溶和离心力的处理制成的多孔绒状物，再经重结晶后形成流动性和可压性良好的化合物。粉末或包衣微粒制成的Flashdose制剂分散迅速，可承载大剂量的药物，具有令人满意的机械强度，但熔融基质所需的高温限制了这种基质应用于对热敏感的药物。日本Take da公司开发了含药物、淀粉、糖类和湿润剂的压制-模制混合物。湿的块状物经压制-模制后可得具有足够机械强度的多孔状、重量为1～2克的速溶片，在口中的崩解时间可达30～50秒。

◆直接压片法◆

直接压片法是生产片剂，包括速溶片最简便的方法。最大的优点就是成本低，还可承载高剂量的药物。直接压片法生产的片剂的崩解性和稳定性取决于崩解剂、水溶性辅料和泡腾剂的协同作用。虽然崩解性能受片剂大小和硬度的影响很大，但崩解时间一般是令人满意的。大而硬的片剂的崩解时间比速溶片通常的规定时间要长。因此，具有理想崩解性能的片剂常是大小适中、物理性能低(易碎、硬度低)的产品。裂边或裂片都是由物理性能欠佳所致。在很多情况下，崩解剂在直接压片法制备的速溶片的崩解和分散过程中起重要作用，选择合适类型和适宜量的崩解剂对确保优良的崩解性能至关重要。加入其他水溶性辅料或泡腾剂可进一步提高分散和崩解性能。近几年，对崩解剂特别是所谓的“超级崩解剂”性质和作用的理解大大加深。研究发现，片剂的崩解性能是膨胀力和吸水量的综合效果。片剂崩解性能的优化可用崩解剂的临界浓度来确定，低于临界浓度时，崩解时间与崩解剂浓度成反比；高于临界浓度后，崩解时间基本保持不变。

Orasolv是一种能在口中快速溶解的泡腾片，泡腾剂遇唾液而起效，使片剂崩解。