肝内胆管癌的诊治进展

肝胆外科杂志2019年2月第27卷第1期Journal of Hepatobiliary-Surgery,Vol、No.1,Feb.20191

.述评.

肝内胆管癌的诊治进展

王葵，沈锋

【关键词】肝内胆管癌;诊治

【中图分类号】R735.7【文献标识码】C【文章编号】10064761(2019)014)0014)6

1引言

肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)是胆管癌的一种，其在原发性肝癌中的发病率仅次于肝细胞癌(HCC),约占10-15%［h2j,且在全世界范围内呈上升趋势⑶。ICC的病理类型有三种，最常见的为肿块型，占比可达85%其余两种为管周浸润型和管内生长型⑷。ICC的病理学类型和影像学表现、生物学特性和预后相关。根治性手术是目前推荐的唯一可能治愈ICC的治疗方式，由于缺乏有效的早期筛查，大部分患者发病时已处于进展期，失去了手术切除的机会。即使是根治性切除术后，由于肝内复发和转移，其远期生存也不理想。本文将对近几年来ICC诊治方面的进展进行综述，以期能对其诊治和研究提供线索。

2流行病学

近年来，全球ICC的发病率有明显上升的趋势。据统计，近数十年来，西方国家ICC的发病率已达到2/10万［3'51O东南亚国家ICC的发病率处于较高水平，其中泰国的发生率最高，达96/10万人，其次即为中国，上海地区发病率已上升至7.55/10万⑴。在东南亚国家，肝吸虫病是ICC的主要致病因素⑷。其他致病因素包括肝内胆管结石、病毒性肝炎、原发性硬化性胆管炎、先天性胆管异常、慢性毒物损害等最近有研究表明，糖尿病和肥胖等代谢性疾病也是ICC的发病危险因素⑵。1CC发病率的升高可能与早期诊断水平的提高以及疾病分类变化相关，这些早期诊断手段有助于提高极早期ICC 的比例⑷。

3诊断

大部分ICC患者早期无特异性临床表现。当肿

【作者单位】海军军医大学东方肝胆外科医院肝外二科、肝外㈣科,上海200433

【通讯作者】沈锋：瘤进展时可出现腹痛，主要是右上腹，腹部肿块，体重减轻。不同于肝门部胆管癌或者胆管下段癌, ICC很少出现黄疸⑼。肿瘤标记物CA19-9.CEA增高有助于ICC的诊断，但其在胰腺癌、结直肠癌等肿瘤中也常有升高，因此缺乏特异性［，°-13］o近来有报道ICC外周血中常可检测到一些特异miRNA的显著升高，比如miRNA21、miRNA26a,其在ICC和健康对照之间的AUC值分别达0.940和0.899,显著高于CA19-9(AUC值为0.723)。但是，在其他恶性胆道疾病比如肝门部胆管癌、胆囊癌或者壶腹部肿瘤中同样有升高，因此，无法区别ICC和其他胆道恶性肿瘤。而联合miRNA和CA19-9检测可以提高灵敏性和特异性［14-，610

影像学检查是诊断ICC最重要手段。B超可有效发现肝脏占位性病变及有无胆管扩张，因其使用便捷，是临床常用的第一线的早期筛查手段。ICC 在增强CT或者磁共振上的表现主要为初始边缘强化，延迟期中心强化。CT更有助于判断肿瘤是否侵犯门静脉或者肝动脉，评估肿瘤分期和可切除性。MRCP对判断病灶的定位有一定帮助，明确肿瘤和胆管的关系，并与肝外胆管肿瘤相鉴别［17-，8］。PET-CT/MRI除可以鉴别良恶性外，对诊断淋巴结、腹膜、肺、胸膜等最常见部位的转移，以及隐匿性转移的诊断有重要价值网。

4肿瘤分期

2011年美国癌症联合会(AJCC)第7版TNM分期首次提出ICC独立分期系统加］。该分期排除了肿瘤直径作为预后影响因素，将病变数目、血管侵犯、肝内转移及邻近组织浸润作为影响T分级的重要因素。不能完全反映该病的生物学特点。2018-01-01起全球应用的第8版TNM分期一个显著变化就是将局部淋巴结转移(AnyT/Nl/MO)从WA期降至1DB期，排除远处转移后,此类患者可通过根治性手术切除而获益。

2肝胆外科杂志2019年2月第27卷第1期Journal of Hepatobiliary Surgery,Vol,27,No.1、Feb.2019

在我们的研究中，肿瘤体积、CA19-9和CEA水平等是ICC根治性切除术后生存的独立危险因素，据此建立了第一个ICC列线图个体化分期模型，其准确性得到了国际多个研究团队的证实⑵a】。而我们的观点在第8版TNM分期也得到了引用⑺】。和其他分期系统相比，列线图包含的预后影响因素更加全面,可以更准确的个体化评估生存预后，有助于临床决策的制订。目前已初步应用于高危患者的筛选，以及个体化术后抗复发介入治疗等〔却。在目

前ICC的分子分型尚无法应用于临床的情况下，列线图不失为一种实用有效的临床决策工具。

5外科治疗

手术切除是目前最重要的ICC可治愈的手段,平均无瘤生存率（DFS）为12-36个月［25-26］。ICC

报道的根治切除率仅为30%-40%，远低于其他肝胆恶性肿瘤［27'28!o有报道ICC行根治性切除后，平均OS可达80个月⑵因此,采取合适的手术策略

以实现R0切除对延长患者生存至关重要。

5.1术前可切除性评估

手术切除需评估残余肝体积（FLR）和肿瘤的转移情况。保留足够残余肝体积是指至少保留2个或以上有足够血供和胆汁引流的连续肝段，再行R0切除⑶）。肝切除后20%的肝衰竭以及13%的围术期死亡是由于残肝体积不足引起1311o ICC由于其高度侵袭的生物学特性，常需要规则的半肝切除或者扩大肝切除才能达到R0要求，因此术前FLR的测定必须准确「坷。在肝功能正常的患者中，FLR＞20%即可，肝功能受损的情况下则需要保留更多残肝体积，脂肪肝的患者FLR要求＞30%,肝硬化患者FLR则要求＞40%皿创。因为ice患者常不存在肝硬化等肝脏基础疾病，对于残肝体积不足的患者,行门静脉栓塞（portal vein embolization,PVE）可在较短时间内使对侧叶代偿性增生，提高R0切除的可能性和患者的整体生存〔旳。

ICC患者如果有肝外转移以及远处淋巴结转移等是手术的禁忌症肮］。左右肝多发肿瘤是绝对手

术禁忌，这部分患者通常有全身血行转移，但有多个病灶的患者可否手术仍存在较大争议f最近一项多中心研究显示，肿瘤直径M7cm或者多发的ICC患者也可接受手术切除,而术后并发症及围术期死亡率并没有增加⑶）。

单纯影像检查对腹膜种植、远处淋巴结转移及临近器官侵犯往往并不能准确评估。腹腔镜探查则可以更好地发现腹膜种植、淋巴结转移等从而准确判断肿瘤可切除性,评估肿瘤分期［九列□多项研究表明，大约29%-36%的ICC患者通过腹腔镜探查发现腹膜、淋巴结或其他隐匿性转移［列。此外，腔

镜联合超声能有效探查ICC的血管侵犯及肝内转移。

5.2淋巴结清扫

淋巴结转移是影响ICC预后的重要因素，但目前对预防性区域淋巴结清扫的疗效尚存争议。近期的指南及专家共识均提出，鉴于ICC淋巴结转移对预后影响大，因此推荐术中常规行区域淋巴结清扫aw已有研究表明淋巴结清扫可降低局部复发，但目前仍无前瞻性数据证明可提高患者的长期预后［⑷。de Jong等报道即便术中探查淋巴结正常未行清扫，术后仍有13%的几率出现淋巴结转移⑷同时，淋巴结的病理学结果有助于准确分期，以指导后续治疗,因此无论影像学淋巴结转移与否，均建议行区域淋巴结清扫Sa"-*］。

推荐行肝十二指肠韧带的骨骼化处理，常规切除肝总动脉旁淋巴结。因为肝左叶淋巴引流通常经小网膜至胃小弯和贲门右淋巴结群，肝右叶淋巴引流至肝十二指肠韧带、门腔间隙和胰腺上缘、胰头后淋巴结，术中可根据肿瘤位置行相应引流区域淋巴结清扫［⑸。更大范围的淋巴结清扫是否对生存有益仍需进一步研究证实。如腹主动脉旁等远处淋巴结转移,则应放弃根治性手术，转行结合放化疗的综合治疗。

5.3手术切除

R0切除是影响ICC预后的重要因素，有研究报道切缘阴性的患者5年生存率在39%-41%,切缘阳性的患者5年生存率为0%［纭28,42.46］。根治性手

术目标是实现R0切除,但由于ICC高度侵袭性的生物学特性,R0切除的实现仍面临一定挑战。目前国际各医疗中心报道的R0切除率在50%-96%之间［25-47-481。除外纳入分期早晚、手术方案和技术水平等,R0切除定义的不一致也是造成差异的影响因素。笔者认为R0切除可定义为完整切除肿瘤，切缘阴性,肝外直接侵犯合并切除后切缘阴性，且排除远处转移。Farges等开展的一项多中心研究显示切缘阴性及切缘宽度影响无淋巴结转移患者的预后⑷】。在合并淋巴结转移的患者中，R1（镜下切缘阳性）切除并不影响预后，而在无淋巴结转移患者中，R1切除则显著降低患者生存⑷）。

对于行R0切除的患者,增加切缘距离有利于提高远期生存，研究证实切缘距离＞km的患者预