手性拆分方法——包结拆分法原理及应用

手性拆分方法——包结拆分法原理及

应用

摘要：简要介绍了包结拆分方法的原理及其应用

关键词：包结拆分、包结复合物、氢键

A novel method of resolution—Chiral Inclusion

Complexation

Abstract：The resolution of racemic compound by chiral inclusion complexation .The chiral recognition principles in inclusion complex is also discussed.

Key words：resolution, chiral recognition, hydrogen bond.

手性是自然界的一种普遍现象，构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子[1]。基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。手性分子的重要性不仅表现在与生物相关的领域，在功能材料领域，如液晶、非线性光学材料、导电高分子方面也显示出诱人前景。

医药和生物技术的发展，人们对光学活性化学物质的需求不断增加。目前在市场上手性药物占有很大的比例，许多具有生物活性的化合物，其对映异构体一般具有不同程度的话性，甚至具有不同的生理作用。手性对映体药物在吸收、分布、代谢与排泄过程中，通过与体内大分子的不同立体结合，产生不同的药理作用。它们的药理作用是通过与体内大分子之间的严格手性匹配与分子识别来实现的，在人体内的药理活性、代谢过程及毒性上均存在着显著差异[2]。

随着对手性分子认识的不断深入，人们对单一手性物质的需求量越来

越大，对其纯度的要求也越来越高。单一手性物质的获得方法大致有3种[3]：○1手性源合成法：最常用的方法，但由于天然手性物质的种类有限,要合成多种多样的目的产物会遇到很大困难,而且合成路线步多，也使得产物成本十分高昂。○2不对称合成法：是在催化剂或酶的作用下合成得到过量的单一对映体化合物的方法。不对称化学合成高旋光收率的反应仍然有限，所得产物的旋光纯度对于多数应用仍不够高；生物的不对称合成具有很高的选择性，反应条件温和，但对底物要求高、反应慢、产物的分离困难，因而在应用上也受到一定的限制。○3外消旋体拆分法：是在拆分剂的作用下，将外消旋体拆分成对映体。成本较低，应用广泛。通过不对称合成方法获取单一对映体药物虽然更为合理和诱人，但外消旋体药物或中间体拆分仍是获取单一对映体药物的主要方法。据报道，大约有65％的非天然手性药物是由拆分得到的。

外消旋体的拆分用的最多的是化学拆分法，经典的化学拆分是化学拆分法，利用光学活性的有机酸或碱与对映异构体作用形成非对映异构体衍生物（或盐），通过分步结晶而分离，然后再用无机酸或碱分解，从而获得有光学活性的产物。由于必须使被拆分化合物变为酸或碱，这种方法在被拆分化合物类型上受到了很大的限制。

1 包结拆分法

外消旋体拆分又可分为化学拆分、酶法拆分、色谱拆分、逆流萃取和膜分离拆分。经典的化学拆分通常是应用光学纯的拆分试剂与消旋体形成两个非对映体盐，通过结晶法将两个盐分开，再将其转化成两个相应的对映体。例如，应用D-酒石酸拆分肾上腺素、苯肾上腺素、对羟基苯甘氨酸

和乙胺丁醇中间体消旋氨基丁醇；应用D一樟脑磺酸拆分苯甘氨酸和四咪唑；应用辛可尼定拆分萘普生等。经典拆分方法的局限性在于只适用于有机酸或有机碱。

1.1包结拆分法的过程

包结拆分不涉及化学反应，操作简单，实施包结拆分的主要有结晶法和悬浮法[4]。

1.1.1结晶法

结晶法操作简单，所需时间短，是目前使用最多的方法。结晶法是将一构型光学纯的主体化合物与客体(消旋体)共同溶于特定的溶剂中，主客体了通过氢键作用或电子次级作用形成包结络和物析出。通常主体分子能选性地包结某一个对映异构体，形成更稳定、溶解度更小的包结络合物，以结晶形式析出来，通过过滤把固体和母液分离。从而达到分离对映异构体的目的。

1.1.2悬浮法

悬浮法一般在室温搅拌下进行，以正己烷、水等作为溶剂，客体溶于其中；主体以固体形式悬浮于前者中，在两相的界面上，固态主体分子与客分子经过一定的时间达到包结和溶解的平衡，主体分子选择性地包结某一个对异构体形成更稳定的包结络合物，平衡逐渐向包结络合物

方向移动，同样通过滤分离固液相，从而实现分离对映异构体的目的。但这一过程比结晶出要慢得多，所需时间较长。该方法的适用范围也不太广。

1.2包结拆分的优点

包结拆分中使用的主体化合物是手性分子，被识别的客体化合物是一对手性对映异构体，其识别过程是手性的识别过程。包结拆分中主体分子与客体分子之间不发生任何化学反应，因此与经典的化学拆分相比，包结拆分具有以下的优点：可以拆分各种官能团的化合物，如醇、醚、环氧化合物、酮、酯、内酰胺、亚砜、亚磷脂等化合物；拆分的产率和e.e值都很高;主体很容易通过如柱、溶剂交换以及逐级蒸馏等手段与客体分离和可循环使用，拆分条件温和，操作简单；手性主体拆分剂容易回收利用。所以，包结拆分法操作简单，易于规模生产，具有很高的工业价值。

1.3包结拆分法原理

包结拆分方法是外消旋化合物拆分的一种新方法，近20年来新发展起来的一种拆分方法。最早是由日本的Toda教授发现和报道，其采用氯化N-苄基辛可尼定作为包结主体在甲醇中首次成功地拆分了外消旋的联二

萘酚[5]。

此方法是超分子化学在拆分上的一个应用，该方法基本原理是利用手性的主体化合物通过弱的分子间作用力，如氢键、或分子间作用力选择性地与外消旋的客体化合物中的一个对映异构体形成稳定的超分子配合物（supra molecule），即包结复合物（inclusion complex）析出，从而达到使对映异构体分离的目的。同时，包结络合物的形成要求主体化合物（如联萘二酚或称为2,2’—二羟基—1,1’—联萘、2,2’—二羟基—9,9’—联二蒽）对客体分子之间形成有效的且较强的分子识别能力。

2,2’—二羟基—1,1’—联萘2,2’—二羟基—9,9’—联二蒽

虽然包结复合物中主客体分子间并没有形成化学键，它们分子间的紧密结合仍然使包结复合物与单独的主、客体化合物的物理化学性质存在极大差异。包结复合物中主客体分子间的相互作用程度可以用荧光光谱、紫外光谱、红外光谱、拉曼光谱、CD光谱、核磁共振氢谱、热值滴定、X射线衍射、分子理论计算等方法来进行研究。其中，最直观的方法是X射线衍射，用这种方法可以直接得到分子基团相互作用的信息，并可以进一步推测分子选择性识别的机理。

近二十年来，包结拆分方法得到了长足的发展。但是到目前为止，这种拆分方法仍然缺乏严格的理论指导，往往凭借经验，通过对拆分试